这次的诺奖研究,出现在膀胱、化妆品和你为洋葱流下的眼泪里
健康

这次的诺奖研究,出现在膀胱、化妆品和你为洋葱流下的眼泪里

2021年10月05日 01:00:43
来源:果壳

2021年诺贝尔生理学或医学奖颁给了大卫·朱利叶斯(David Julius)和阿德姆·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian)。

朱利叶斯发现了一种辣椒素受体蛋白TRPV1,这种受体对温度敏感,当温度达到令人疼痛的程度时,这种受体就会被激活。帕塔普蒂安则发现了一类机械敏感离子通道Piezo,当收到压力时,这种离子通道就会被激活。他们俩还各自独立发现了另一种受体——TRPM8,这一受体可以被寒冷激活

这些看起来很难?实际上,他们发现的这些蛋白质,不仅已经在化妆品里有应用,甚至跟膀胱憋尿切洋葱流泪这些现象有关。

感受憋尿

PIEZO2蛋白是PIEZO蛋白家族中的一个,它负责感知触摸、振动、疼痛,以及给自己身体在空间中定位的“本体感觉”。

阿德姆·帕塔普蒂安发现,能感觉到“憋尿”,也和PIEZO2蛋白也有关

对普通人来说,排尿不但令人愉悦,而且对健康也至关重要。

不幸的是,那些因为基因突变而没法正常制造PIEZO2蛋白的人,大多有排尿问题。他们感觉不到“膀胱充盈”,没有尿意,每天小便次数比正常人少5~6次;有的人甚至一整天都没有小便的冲动,不得不按着自己的小腹来引发排尿。因为排尿不够及时,他们也更容易尿裤子尿床

抗敏感化妆品

手碰到辣椒会觉得痛痛的,烤火时候觉得热热的,这是因为皮肤中大量存在着TRPV1受体。一般人可以耐受生活中微小的刺激。但是有一类人,在别人一切安好的时候,却容易感受到皮肤灼烧、发痛,乃至发红、痒。在皮肤医学中,会把这类人归为“敏感性皮肤”。皮肤屏障受损,激活了他们的TRPV1,引起皮肤血管、神经高的反应性,促进炎症与免疫反应,又导致了上述临床症状。

如果让他们的TRPV1“安静”下来,问题是不是就解决了呢?相关的思路已经被证实有效。4-叔丁基环己醇,一种TRPV1受体拮抗剂,已经被添加在了许多抗敏感化妆品中

一张过敏的脸

另外,红外线促进皮肤衰老,也与TRPV1有关。红外线通过热诱导等使TRPV1活化,加速使钙离子进入细胞内,促进MMP-1(基质金属蛋白酶)的表达,会加速胶原蛋白降解和皮肤衰老。

对“冷”过敏

TRPM8这种能被寒冷激活的受体,则与薄荷醇和冷诱导的过敏反应有关。这个受体是大卫·朱利叶斯和阿德姆·帕塔普蒂安利各自用薄荷醇识别出来的,位于神经末梢,可以检测到低温以及薄荷醇和其他因素引起的冷感。

把薄荷花露水涂满全身,感受身临北极

薄荷味的牙膏、清凉感的卫生巾可能会带来冰冰凉凉的清新体验,这种清凉感通常是由薄荷醇产生的。但是,对于一些人来说,薄荷醇和冷感会引起荨麻疹、哮喘和鼻炎。研究人员发现,TRPM8 介导了肥大细胞的薄荷醇和冷诱导的过敏反应;也就是说, TRPM8 拮抗剂有望用于治疗这类过敏

切洋葱流泪

来给下面的东西找共同点:刺激性烟雾、刚切好的洋葱、芥末、大蒜、甲醛

外行的答案是,它们都让人泪眼婆娑;内行的答案是,它们都通过激活黏膜神经细胞中的单个感受器分子,来释放眼泪以保护人体

让人潸然泪下的一张照片

感受器是感觉神经的神经末梢,能够将物理环境中的刺激转变为神经冲动,大多数感受器只会与特定的分子结合,就像是一把锁只能由特定性状的钥匙打开一样。

但大卫·朱利叶斯与合作者程亦凡发现,TRPA1(TRP受体蛋白家族里的一个成员)则不同:它有一个精妙的结构,能够检测任何可能对敏感组织造成损害的化学分子,其中就包括芥末和洋葱中的刺激性分子,于是它也被命名“芥末受体”。

这些分子需要触发一个复杂的两步过程才能激活 TRPA1,这保证了传感器的激烈反应只有在真正的威胁下才会被激活 —— 这让我们对多种化学刺激保持了合适的敏感度。(顺便说一句,这个研究是通过冷冻电镜发现的,这个技术让它的研究者在2017年获得了诺奖。)

数百份毒液

这种芥末受体,还会被蝎子的毒液激活。

大卫·朱利叶斯的团队,从蝎子毒液中分离出一种毒素。这是一个很小的蛋白质,可以直接进入细胞内,激活芥末受体。也就是说,不管是动物还是植物,它们都有相似的防御策略——辣椒产生辣椒素,蝎子产生毒液,但这些物质最后都能激活芥末受体。毒液激活受体后,会引发急性疼痛,但不会引发炎症。

朱利叶斯团队做了很多毒液研究。为此,他们实验室的-80℃冰箱里放了数百份毒液样本,包括蜘蛛、蛇、蝎子,甚至偶尔还有鸭嘴兽。他们试图用这些毒素,找到疼痛的作用方式

雄性鸭嘴兽爪子上的一根尖刺可以分泌毒液

鸟不怕辣

这次诺奖的研究,还能解释辣椒怎样“钦定”鸟类作为独家种子传播者。成熟美丽的果子,能吸引动物吃它们,搭便车传播种子。可是辣椒那么辣、动物不想吃它,它还怎么传种呢?关键就在这些感受热觉的受体上。

哺乳动物中,热觉受体不但能较高的温度激活,也会对辣椒素产生反应。但是鸟类的热觉受体功能少了点——它们也有类似TRP家族的受体,这些受体无法被辣椒素激活。也就是说,它们尝不出辣

辣吗?没有啊

对辣椒来说,被哺乳动物吃掉种子,并不是什么好事。这群在演化出了一口好牙的家伙们,可以把种子统统嚼碎;鸟类则恰恰相反,无法有效咀嚼,它们只好让种子穿肠而过,而且又能飞,将种子带到更远的地方。

于是,辣椒素让种子更辣,就能阻止无法有效给辣椒传种的哺乳动物,而把种子留给鸟类,让它们跟着鸟类远走高飞

能给辣椒传种的褐矢嘲鸫(Toxostoma rufum)。研究者发现,有的辣椒甚至出现了有不辣的变种,但它们的果实被啮齿类吃掉后,种子都被嚼碎而无法发芽;被褐矢嘲鸫吃掉时,种子发芽率则没什么变化

至于两脚兽——唉唉唉!两脚兽怎么回事?!都这么辣了还要吃!不过话说回来,人类因为喜欢吃辣,倒也用另一种方式让辣椒分散到了世界各地

彩蛋——以清华命名

PIEZO2受体的一个基本结构是以清华命名的

PIEZO2的结构里,长得像“螺旋桨”的部分是由3个“叶”组成的,每个叶是一个蛋白质,长200埃;蛋白质反复穿过细胞膜(跨膜),3个叶共跨膜114次。

PIEZO2的结构

每个蛋白中含有38次跨膜螺旋区,其中1-36次是9组类似的重复。这个由4个跨膜螺旋区所构成的结构单元,被命名为THU (Transmembrane Helical Unit,跨膜螺旋单元),也就是研究者单位清华大学的英文缩写。

9个THU首尾相连,组成了弯曲的“桨叶”。3个桨叶围合成“穹顶”,穹顶直径28 nm、深10 nm。凹面是细胞内,凸面是细胞外方向。