痛觉研究敲开诺奖大门 其实“色声香味触法”都是诺奖级研究
作者丨董蕊 编辑｜董蕊 策划｜王振宇
北京时间4日下午，2021年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国科学家大卫·朱利叶斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）因在人类温感与触感形成机制的发现获奖。
和共同竞选本届诺奖的mRNA疫苗乃至脑科学、光遗传学研究相比，这个结果似乎有些“爆冷”。但是凤凰网健康通过梳理发现，针对人类感知机制的研究“敲开”诺奖大门是在情理之中。
“眼耳鼻舌身意，色声香味触法”，都是诺奖级研究
古希腊哲学家亚里斯多德总结人类有五种感觉：视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉。佛教经典有云：“眼耳鼻舌身意，色声香味触法。”
哲学、宗教、科学都是人类认知世界的方式，无独有偶，诺奖的历年研究也遵循了亚里士多德的五感排序，与佛教对于人类感知的总结范畴悄然重合。
凤凰网健康留意到，最早听觉研究冲在视觉前面，拿下了第一个诺贝尔奖。1961年，美籍匈牙利裔科学家贝凯西（G.von）就因为发现听觉器官——耳蜗而获得诺贝尔生理学奖。不过作为人类重要的感知能力，听力机制尤其听力受体的发现进展却相对缓慢。直到今年早些时候，复旦大学的闫致强团队、服部素之团队与东京大学教授濡木理团队在Neuron杂志的一项合作研究发表，才对听觉受体离子通道的证明有了“盖棺定论”。但是凤凰网健康了解到，学界有人认为这些研究中，“听觉受体是如何感受机械力刺激的”这一问题仍未清晰，听觉研究的下一个诺奖仍待诞生。
本届诺奖评选，美国科学家费蒂普拉斯(Robert Fettiplace)、哈德斯佩斯(James Hudspeth) 以及法国科学家佩蒂特(Christine Petit)也因在“阐明听觉分子和神经机制方面做出的先驱性贡献”获得提名，但是最终惜败触觉研究的大卫·朱利叶斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）。
接下来是视觉研究。19世纪德国生理学家博尔（Franz Christian Boll）就发现了光受体蛋白视紫红质rhodopsin在视网膜视杆细胞上的表达，之后美国科学家乔治·沃尔德（George Wald）通过生物化学手段揭示rhodopsin感光的生化反应，获得了1967年的诺贝尔生理学奖。
之后是嗅觉研究。美国科学家理查德·阿克塞尔（Richard Axel）和他的博士后琳达·巴克（Linda B. Buck）于1991年一起在Cell杂志上发表了论文，揭示对于嗅觉受体分子家族的发现。不过论文当时没有找到嗅觉受体特异识别嗅觉分子的证明。直到1996年，理查德的妻子领导的实验室找到了相应证明，理查德与琳达才于2004年共同获得了诺贝尔生理学奖。
嗅觉之后便是触觉。人类的神经细胞是高度专业化的，用于检测和转导不同类型的刺激，允许对我们周围的环境有细微的感知，比如我们通过指尖能够感受纹理的参差，再比如我们也能通过皮肤分辨温暖、炎热与寒冷，从而能对周遭环境做出相应的反应。但是温度和机械刺激是如何转化为电脉冲的？这一机制尚待进一步挖掘。
20世纪90年代后期，美国加州大学旧金山分校的大卫·朱利叶斯通过分析辣椒素是如何导致我们在吃或者接触辣椒时产生灼烧感的过程中，看到了重大进展的方向。大卫·朱利叶斯发现了一个对辣椒素有强烈响应的基因TRPV1，他惊奇地发现这个基因编码的蛋白还同时对高温有反应，于是就发现了TRPV1也是一个对温度敏感的受体蛋白。在有了这个重大发现之后，接下来，大卫·朱利叶斯与阿登·帕塔普蒂安两位科学家便分别独立使用薄荷醇发现了另一个对寒冷反应的受体TRPM8。再后来，阿登·帕塔普蒂安又发现了应对机械刺激的受体PIEZO2。
至此，关于触觉包括温觉机制的研究圆满完成。两位科学家也因此斩获2021年的诺贝尔生理学或医学奖，成为新晋诺奖得主。
色、声、香、味、触、法，有关于人类感官机制研究的诺奖拼图还剩下味觉。人类基本的味觉包括酸、甜、苦、咸、鲜，在这个领域最主要的贡献者是美国科学家查尔斯·祖克（Charles S. Zuker）和尼古拉斯·里巴（Nicholas Ryba），二人的实验室从2000年开始就陆续发现了感受五种基本味觉的细胞类型以及除酸味以外的另外四种味觉的分子受体。酸味的分子受体则于2018年由南加州大学的Emily R. Liman实验室发现。不过这一领域暂时还没有诞生诺奖，何时能够登顶也值得继续关注。
探索人类感知的机制，正是为了解决人类由此而来的痛苦
那知道我们是如何听见声音、看见色彩、闻着气味、摸着东西，乃至知道“辣椒是如何让我们痛苦的”，就是诺奖的价值全部么？
当然不。
在诺贝尔生理学或医学奖的奖章上，刻着这样一句话：“新的发现使生命更美好。”多年以来，多个诺奖研究都找到了对抗疾病与死亡的新路径，造福了无数群体。从1901年贝林因发明白喉血清疗法获奖起，到2020年因在发现丙型肝炎病毒方面作出卓越贡献获奖的哈维·阿尔特、迈克尔·霍顿和查尔斯·赖斯，诺贝尔生理学或医学奖的获奖得主，为生理学、遗传学、生物化学、代谢学及免疫学等等关乎人类生命健康的重大领域做出了不可计量的贡献。
比如今年的TRPV1与PIEZO2研究，止痛新药的研发就据此呼之欲出。根据获奖理论，如果能够人为抑制TRPV1基因的表达，就有可能降低人体对于疼痛的感知，比如通过生产TRPV1拮抗剂，达到缓解疼痛的效果。凤凰网健康了解到，在一些动物试验中，这一思路已经得到了验证。比如，在患有骨关节炎的老鼠中，通过在关节中注射一种TRPV1的拮抗剂 JNJ17203212，就几乎完全消除了老鼠负重不对称的症状。
PIEZO2对身体姿势和运动的感受也非常关键。在未来，PIEZO1和PIEZO2还可能更多参与到人类生理过程的协调工作中，包括血压、呼吸和膀胱控制等。
此外，凤凰网健康留意到，源于今年诺贝尔奖的大量研究已经开始进行，包括集中于阐明这些受体在各种生理过程中的功能，开发各种相关疾病的治疗等等。
比如，人类其实有几种遗传性“TRP通道病”。一种名为家族性发作性疼痛综合征1型的常染色体显性TRPA1通道病是由TRPA1中的一个点突变引起的，表现为由寒冷、禁食和身体压力引发的虚弱性上身疼痛发作。
再比如，PIEZO1的突变损害了红细胞的生理功能和淋巴系统的发育：PIEZO1的功能增益突变导致常染色体显性溶血性贫血，称为脱水遗传性口腔细胞增多症（DHS）或遗传性干细胞增多症；PIEZO2的突变深刻地影响了触觉、振动和本体感觉：PIEZO2缺陷综合征患者表现出本体感觉、触觉和振动大大减弱。这会导致感觉性共济失调、子宫畸形、步态困难、肌肉无力和萎缩、脊柱侧凸、髋关节发育不良和进行性骨骼挛缩……而这些新的疾病机制的研究都将随着本届诺奖的拓展有所深挖沉淀、乃至彻底解决。
参考资料：
《诺奖季特刊|5种感觉受体（视听嗅味触）研究小史》
《这届诺贝尔生理学/医学奖既有‘辣椒’的味道，又有‘顶刊’光环！》
《北京大学万有教授课题组关于辣椒素受体TRPV1的研究》
