沈琳教授 & Kohei Shitara 教授：DESTINY-Gastric04 研究结果重磅公布，重塑晚期胃癌治疗格局

引言：

2025 年 5 月 30 日 —— 6 月 3 日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥隆重举行。作为全球肿瘤领域规模最大、最具影响力的学术会议之一，会议公布多项重磅研究结果，聚焦肿瘤诊疗最新进展，为全球抗癌事业注入新动力。

2025 年 ASCO 会议上，对比德曲妥珠单抗（T-DXd）和雷莫西尤单抗 + 紫杉醇二线治疗 HER2 阳性不可切除/转移性胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJA）的全球 Ⅲ 期 DESTINY-Gastric04 随机对照研究结果以 LBA 口头报告（LBA4002）形式重磅发布^[1]。令人振奋的是，该研究结果也同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）^[2]，是抗 HER2 阳性晚期胃癌治疗领域又一里程碑式突破。

在 ASCO 会议现场，「丁香园」特邀 DESTINY-Gastric04 研究的主要研究者——北京大学肿瘤医院沈琳教授和日本国立癌症研究中心东医院 Kohei Shitara 教授接受专访，分享研究主要数据，深入解读研究带来的临床启示和意义，展望晚期胃癌治疗未来发展。

未竟之需，亟待突破，晚期胃癌患者治疗仍待进一步优化

胃癌是全球癌症相关死亡的第五大原因。沈琳教授表示团队开展的一项纳入中国 53 所医院、超过 22 万例胃癌患者的研究显示胃癌患者的 5 年生存率为 33.53%，其中 Ⅳ 期胃癌患者的 5 年生存率仅为 13.15%^[3]，距离《「健康中国 2030」规划纲要》目标尚存在差距。我国胃癌疾病负担沉重，然而目前胃癌治疗选择有限，从晚期一线、二线、三线以及围手术期治疗都存在很多尚未满足的临床需求，晚期胃癌患者预后不佳是临床亟待解决的重要课题。近年来，HER2 阳性晚期胃癌的治疗取得了一定进步，免疫治疗、抗 HER2 单克隆抗体和抗体偶联药物（ADCs）为一线和三线治疗带来新进展。KEYNOTE-811 研究显示博利珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 化疗在此类患者的中位 OS 突破至 20 个月^[4]。但是 HER2 阳性晚期胃癌的二线治疗还缺乏高效治疗选择，需要进一步探索。

格局巨变，分层细化，HER2 阳性胃癌诊疗不断发展

HER2 是胃癌中的首个带来治疗意义的生物标志物。2010 年，针对 HER2 的靶向治疗曲妥珠单抗开启了胃癌精准治疗之路。但是其后，拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等多项抗 HER2 治疗临床研究先后失败。近年来随着新型药物发展与研究探索，HER2 阳性胃癌治疗格局不断转变。基于 KEYNOTE-811 研究结果，帕博利珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 化疗已经成为 HER2阳性、PD-L1 CPS ≥ 1 患者的标准一线治疗^[4]。三线治疗中，DESTINY-Gastric01 研究显示 T-DXd 可较标准化疗带来显著生存获益^[5]。同时，中国桥接研究 DESTINY-Gastric06 研究在中国患者中重复了这一疗效优越性^[6]。基于此，T-DXd 已经成为 HER2 阳性晚期胃癌患者的标准三线治疗方案。

沈琳教授重点强调了当下 HER2 阳性胃癌诊疗的两大变化。第一，既往曲妥珠单抗一线治疗失败后，HER2 阳性患者的治疗存在困境，而随着抗 HER2 ADCs 药物的发展，T-DXd 和维迪西妥单抗在三线治疗中均显示出良好疗效。 HER2 状态对于治疗的重要性日益凸显，2025 年《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》也进一步细化 HER2 分层，将「HER2 阳性」更改为「HER2 高表达（免疫组化[IHC]3+ 或 2+/荧光原位杂交[FISH]-）」，将「HER2 阴性」更改为「HER2 中低或不表达」^[7]。第二，ADCs 药物正在积极向晚期胃癌治疗前线推进， T-DXd 用于二线治疗的 DESTINY-Gastric04 研究现已经获得了巨大成功，这一研究也有中国的参与，对于我国的胃癌临床实践具有重要意义。

强势破局，DESTINY-Gastric04 研究证实 T-DXd 二线疗效全面超越标准治疗

DESTINY-Gastric04 研究是一项在 HER2 阳性不可切除和/或转移性 GC/GEJA 患者中对比 T-DXd 和雷莫西尤单抗 + 紫杉醇二线治疗疗效和安全性的全球、随机、多中心、开放标签 Ⅲ 期临床研究^[1]。494 例入组患者随机 1:1 接受 T-DXd 6.4 mg/kg 或雷莫西尤单抗 + 紫杉醇治疗。主要研究终点为 OS，次要终点包括无进展生存期（PFS），确认客观反应率（cORR），疾病控制率（DCR）和安全性。

T-DXd 组和对照组中位 OS 随访时间分别是 16.8 个月和 14.4 个月，结果显示 T-DXd 可较雷莫西尤单抗 + 紫杉醇组显著改善生存，两组中位 OS 分别是 14.7 个月 vs 11.4 个月（HR 0.70，95% CI 0.55～0.90，P = 0.0044）。2 年 OS 率分别是 29.0% vs 13.9%，。其他疗效终点方面，T-DXd 同样表现更优。两组中位 PFS 分别是 6.7 个月 vs 5.6 个月（HR 0.74，95% CI 0.59～0.92，P = 0.0074），cORR 分别是 44.3% vs 29.1%（P = 0.0006），DCR 分别是 91.9% vs 75.9%（P = 0.0006）。

安全性方面，T-DXd 显示出和既往报道一致的良好安全性特征。两组 ≥ 3 级治疗出现不良事件（TEAEs）发生率分别是 68.0% vs 73.8%，严重 TEAEs 发生率分别是 41.0% vs 43.3%，和停药相关的 TEAEs 发生率分别是 14.3% vs 17.2%，T-DXd 组有 34 例（13.9%）患者发生间质性肺病/肺炎，其中仅 1 例为 3 级，没有 4～5 级事件发生。未观察到新的安全性信号。

沈琳教授认为 DESTINY-Gastric04 研究结果振奋人心。既往胃癌二线治疗疗效有限^[8-10]。和标准治疗相比，T-DXd 将中位 OS 从 11.4 个月大幅度提升至 14.7 个月，2 年 OS 率翻倍，重新定义了 HER2 阳性晚期胃癌二线生存标准。亚组分析显示，中国大陆患者的中位 OS 从 9.7 个月提升至 14.8 个月，带来巨大改善。PFS、ORR 等其他疗效终点均显示出全面改善。此外，T-DXd 和对照组的总体安全性无显著差异。这项国际随机对照研究从根本上证实了 T-DXd 近期疗效和远期生存的巨大获益。相信 T-DXd 将成为全球 HER2 阳性胃癌患者的标准二线治疗。

治疗新篇，DESTINY-Gastric04 里程碑研究改写胃癌二线抗 HER2 治疗临床实践

谈及 DESTINY-Gastric04 研究的临床应用价值，Kohei Shitara 教授表示研究结果显示一线含曲妥珠单抗治疗进展后依旧为 HER2 阳性的晚期胃癌患者中，T-DXd 可较目前标准二线治疗雷莫西尤单抗 + 紫杉醇具有显著生存获益^[1]。这一结果必将改变 HER2 阳性胃癌患者治疗的临床实践，并提示既往接受过抗 HER2 治疗后再活检的重要性。对于 HER2 阳性晚期患者来说，T-DXd 是较雷莫西尤单抗 + 紫杉醇更佳的治疗选择。对于 HER2 阴性或未行再活检的患者，目前治疗选择还存在难度，此类人群中尚无对比 T-DXd 和雷莫西尤单抗 + 紫杉醇的随机对照研究，因此还是倾向将雷莫西尤单抗 + 紫杉醇作为此类患者的二线治疗。可以说，DESTINY-Gastric04 研究树立了 HER2 阳性晚期胃癌患者二线治疗新标准。

稳步前行，DESTINY-Gastric 系列研究重塑 HER2 阳性胃癌治疗格局

Kohei Shitara 教授对 DESTINY-Gastric04 研究的生物标志物和分析结果进行解读。DESTINY-Gastric04 亚组分析森林图提示，和 HER2 IHC 3+ 患者相比，HER2 IHC 2+ 患者具有更低 OS 风险比（HR），结局更佳。但是 HER2 IHC 2+ 亚组样本量较小，仅占全部患者的不足 20%，且这一结果和之前 DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02 等研究不一致，这些研究均显示 HER2 IHC 3+ 患者较 2+ 患者具有更佳结局^[5,11]。因此这一差异可能是偶然事件，HER2 IHC 状态或无法将患者进行疗效分层。研究也未对 PD-L1 CPS 等其他生物标志物进行评估。但是循环肿瘤 DNA（ctDNA）的评估可能是有价值的指标，是否可进一步富集可从 T-DXd 治疗中获益的患者值得探索，目前相关研究正在进行。

Kohei Shitara 教授指出目前 DESTINY-Gastric 系列研究数据已经陆续公布，这些研究背景存在差异。例如 DESTINY-Gastric01 研究仅在日本、韩国等亚洲患者中进行，探索了 T-DXd 三线治疗的表现^[5]。DESTINY-Gastric02 在西方人群中进行，为二线治疗研究，并在入组前需要进行再活检^[11]。DESTINY-Gastric06 是一项在中国进行的重要研究，显示出 T-DXd 用于中国 HER2 阳性人群三线治疗中具有显著活性^[6]。DESTINY-Gastric04 则是一项对比 T-DXd 和雷莫西尤单抗 + 紫杉醇二线治疗疗效和安全性的全球研究^[1]。

然而尽管具有不同的情境和背景，所有研究中。T-DXd 均显示出一致的优异疗效。ORR 约为 45% 左右，中位 PFS 6 个月左右，相互印证了 T-DXd 的治疗的稳定表现。这些研究证实对于曲妥珠单抗治疗后依旧为 HER2 阳性的患者，T-DXd 是二线及后线的最佳治疗选择。

持续探索，晚期胃癌抗 HER2 治疗未来前景光明

基于抗 HER2 治疗在胃癌中取得的系列进展，Kohei Shitara 教授展望了胃癌中未来抗 HER2 治疗的重要研究方向。首先对于T-DXd，前期公布的 DESTINY-Gastric03 研究显示 T-DXd 5.4 mg/kg 联合卡培他滨和帕博利珠单抗具有良好可行性和治疗潜力^[12]。目前 DESTINY-Gastric05 研究正在进行，对比了 T-DXd 联合化疗 ± 帕博利珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗 ± 帕博利珠单抗方案在一线 HER2 阳性晚期胃癌治疗中的疗效与安全性。一些其他抗 HER2 靶向药物也显示出不俗前景。例如 Zanidatamab 可靶向 HER2 的不同表位，在 Ⅱ 期研究中，Zanidatamab 联合化疗和免疫治疗显示出良好活性，目前 Ⅲ 期研究正在进行中。

Kohei Shitara 教授教授指出，DESTINY-Gastric04 研究是全球协作的典范。药企、研究者、患者及家庭之间的合作对于对于这种突破性的成果的取得是不可或缺的。期待未来更多的全球合作研究涌现，相信 HER2 阳性胃癌患者的未来必定更加光明。

内容策划：junjie

内容审核：吕雪