【检验临床面对面】获得性血友病A一例
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【检验临床面对面】获得性血友病A一例

2018年08月02日 18:08:28
来源:检验视界网

原标题:【检验临床面对面】获得性血友病A一例

作者:中国医科大学附属第一医院 陈俊丽 宋鉴清

前言

获得性血友病A(acquired hemophilia A ,AHA)是一种自发性自身免疫性疾病。目前的研究显示AHA的发病率较低,英国血友病中心医生组织UKHCDO(Collins等)的前瞻性监测研究得出AHA发病率为每年1.48 /1 000 000,Tay等人对澳大利亚大型血友病中心的队列研究得出其发病率为每年1.2 /1 000 000。AHA出血常常是严重的或危及生命的,需要止血和输血治疗的严重或威胁生命的出血发生在70-90%的患者中,在5-10%的患者中出血是致命的。但是由于存在未确诊和未报告的病例,AHA的发病率可能被低估。有研究发现,发病率随年龄增长而增加,但是在儿童中罕见。

案例经过

患者,女,35岁,因下腹部胀痛16小时加重10小时入院。

入院后查体:T36.5℃,P80次/分,R18次/分,Bp98/53mmHg,神清语明,睑结膜苍白,巩膜无黄染,双肺呼吸音清,心率124/分,律齐,心音听诊纯正,未及病理性杂音,腹部膨隆,无压痛、反调痛及肌紧张,肝脾肋下未触及,听诊肠鸣音正常,5次/分,移动性浊音(-),四肢活动良,双下肢无水肿。

辅助检查:全腹急诊CT检查提示盆腹腔积液,部分血性;子宫及双侧附件区密度不均,腹膜后双侧盆壁淋巴结增大;B超检查:子宫前倾位,轮廓模糊,大小约8.0*4.1*4.7cm,子宫内膜厚约0.3cm,宫区未见明显占位性病变;右卵巢显示不清、左卵巢轮廓模糊,大小约2.4*1.3cm;盆腔见16.4*13.4*11.7cm包块,形态不规整,边界不清,内呈中低混合回声,CDFI未检出明显血流信号,包块包饶子宫及左卵巢;盆腹腔可见积液,深约5.7cm,内伴较多点状回声及絮状回声;肝周可见积液,深约7.2cm,内伴较多点状回声及絮状回声;脾周可见积液,深约5.2cm,内伴较多点状回声及絮状回声。血常规:中性粒细胞百分比86.8%,淋巴细胞百分比10.5%;红细胞1.91*10^12/L;血红蛋白59g/L;红细胞压积17.80%。

既往于两年前在外院进行剖宫产手术;孕2产1,剖娩一女婴,人工流产1次。无其他手术史、输血史及外伤史。结缔组织病6年,口服激素类药物治疗半年。无肝炎、结核等传染病史,无高血压、心脏病、糖尿病史,无药物食物过敏史。

入院后因盆腔大出血行急诊开腹右卵巢修补术+右卵巢囊肿核除术。检测凝血四项, APTT单独延长,其余结果均无明显异常。

病案分析

为查明原因做进行APTT纠正实验,结果见图1。

图1.患者APTT纠正实验结果

APTT(1:1即刻纠正)为46.6s,未完全纠正;患者血浆FVIII:C结果1%,80倍稀释后9%; 提示血浆里可能存在因子抑制物。混合孵育后APTT延长18.7秒,提示可能存在时间依赖性的FVIII抗体。

FVIII抑制物检测:Bethesda方法检测FVIII抑制物滴度为16BU。

结合患者病史(自身免疫病、妊娠、手术),临床表现出血,实验室检测结果确诊为获得性血友病A。

术后患者出现发热症状,血培养阳性,予以患者万古霉素抗炎治疗,环列酰胺100mg/日;甲强龙60 mg/日,根据监测结果及时调整用药剂量。术后APTT及FVIII:C监测结果逐步恢复正常,见图2-图3。

图2.术后APTT监测结果

图3.术后FVIII:C监测结果

总结

AHA的临床症状表现为自发性出血或创伤后异常出血。AHA的出血模式与先天性血友病A的出血模式完全不同,大多数具有FVIII自身抗体的患者主要是皮肤,肌肉或软组织和粘膜出血(例如鼻出血,胃肠道和泌尿道出血,腹膜后血肿,产后出血),而血友病FVIII缺乏的典型特征关节积血,这一症状在AHA患者中并不常见。

AHA是一种自发性自身免疫性疾病,病因尚不明确,50% 的患者发病与其原发疾病及药物治疗相关相关,以下为与获得性血友病相关的临床疾病见表1。

Ⅷ因子是分子量为265kDa的蛋白质,由A1-A2-B(重链)-A3-C1-C2(轻链)组成。A2和A3结构域具有与活化因子IX的结合位点,而C2结构域可以结合血管性血友病因子(vWF)并将FⅧ分子连接到磷脂膜上;Ⅷ因子自身抗体通常为多克隆免疫球蛋白IgG,主要为IgG1和IgG4亚型,Ⅷ因子自身抗体主要与Ⅷ因子的A2,A3或C2结构域结合,抗体与Ⅷ因子的位点结合后破坏Ⅷ因子的功能,抑制FⅧ与血管性血友病因子( vWF) 、磷脂的结合,进一步影响 FⅧa-FⅨa-Ca2+-磷脂复合物的形成。因此AHA患者的FⅧ不能够起到正常凝血作用,从而出现出血症状。

当检测结果单独APTT延长时(PLT,PT,TT正常),可通过APTT纠正实验鉴别APTT的延长是由于因子不足还是存在因子抑制物。AHA诊断的实验室标志是延长的活化部分凝血活酶时间(APTT),APTT混合纠正实验未纠正,加入正常人的混合血浆的APTT与患者血浆和正常血浆必须在37°C孵育至少2小时进行测定,因为FVIII的失活与时间和温度有关,温育后混合物的APTT异常延长与混合后立即纠正是FVIII自身抗体的典型特征,APTT(孵育后1:1混合)比APTT(孵育后1:1混合)延长3秒以上;需完善内源性凝血途径中各凝血因子的活性如 FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ,呈现单一的 FⅧ活性降低;确定FⅧ抑制物存在后,其滴度可通过Bethesda方法、Nijmegen 改良法进行检测。

AHA治疗包括止血治疗、清除抑制物。参照获得性血友病 A诊断与治疗中国专家共识,止血治疗:通过旁路途径控制出血,AHA一线止血治疗药物包括人重组活化因子Ⅶ(rFⅦa) 和活化人凝血酶原复合物(aPCC),在使用旁路制剂时应该评估发生血栓并发症的危险,控制给药剂量。当抑制物滴度≤5BU,出血症状轻微并且缺乏旁路治疗制剂时,获得性血友病 A诊断与治疗中国专家共识建议用血源性或者重组的FⅧ制剂。清除抑制物:共识建议的一线方案包括单用皮质类固醇,或者皮质类固醇和环磷酰胺联合使用;一线治疗无效可考虑使用其他细胞毒药物如硫唑嘌呤、长春新碱、麦考酚酯和环孢霉素等。

AHA疗效判断标准:(1)抑制物彻底清除:FⅧ水平正常,检测不到抑制物;(2)持续缓解:免疫抑制治疗之后检测不到抑制物(<0.6BU)和FⅧ水平>50%。由于本病可能复发,专家共识建议在完全缓解后随访,第一年的最初6个月内每个月检查一次APTT 和 FⅧ:C;后6个月为每2-3个月一次;第二年每6个月一次,条件允许可适度延长。