新型抗体药物：中国生物药产业的未来力量——价值、版图与开发策略(双抗篇)

原标题:新型抗体药物：中国生物药产业的未来力量——价值、版图与开发策略(双抗篇)

已上市的抗体药物涉及到肿瘤、免疫相关疾病，另外还有神经、呼吸、代谢、骨疾病等众多领域，为人类疾病的治疗提供了丰富的产品和策略，显现出了巨大的社会效益。2016年全球抗体药物销售额已经突破1000亿美元(含Fc融合蛋白)，在临床及商业上取得了巨大的成功。

目前人们通过对抗体药物结构的改造，发展出了一些新的方向，如抗体偶联物、双特异性抗体、单域抗体(又称纳米抗体)等新型抗体，这种调整有助于改进标准结构抗体的一些固有缺陷，更好地满足临床用药需求。新型抗体药物代表抗体产业新的发展方向，是中国生物药产业的未来力量。本文对其中双特异性抗体药物目前的总体情况进行综述介绍。

1.双特异性抗体药物基本情况

(1) 简要介绍

双特异性抗体(bispecific antibody, BsAb)是一类是采用抗体工程和基因工程技术构建的，可以同时特异性结合两种抗原或两个表位的抗体分子。主要的生产方法有三种，重组DNA方法、细胞杂交瘤技术、化学偶联方法。其中以重组DNA方法最为常用。目前国际上已批准上市的双特异性抗体药物有3个，分别是Catumaxomab、Blinatumomab、Emicizumab。如下表1：

表1 目前获批上市的双特异性抗体药物

(2) 双抗药物的分类

现阶段通常把双特异性抗体按结构大致分为两类：IgG类结构和非IgG类结构。其中IgG类结构又可分为对称(symmetric)和非对称结构(asymmetric)两类。结构如下图1所示：

图1 双特异性抗体的多种结构设计

(3) 抗体技术平台

与通常意义上的抗体分子不同，双特异性抗体在自然状态下并不存在，需要通过重组DNA或细胞融合技术人工制备实现。经过多年的技术研究，目前已有多种不同的结构设计策略出现。具有代表性的双特异性抗体技术平台如下表2所列：

表2 双特异性抗体技术平台一览

2.双特异性抗体的应用价值

双特异性抗体的应用价值是多方面的，目前主要关注其在疾病治疗中的应用，同时双特异性抗体已经在临床诊断、医学成像以及其他方面体现出巨大的潜力和重要价值。

(1) 同时阻断两个病理通路

肿瘤和一些复杂疾病由多方面原因引起，多个信号通路参与病理的发生发展，仅采用单靶向的治疗往往作用有限。双特异性抗体可以同时阻断两个病理发生的通路，实现许多单抗药物或联合用药不能兼备的疾病治疗作用，发挥特殊的生物学功能，前景广阔。另外，一些双特异性抗体可以穿透血脑屏障，靶向作用于神经性疾病的病原发生中介。

(2) CAR-T应用

以T淋巴细胞为主要效应细胞的肿瘤免疫疗法，如嵌合抗原受体T细胞( chimeric antigen receptor T cells, CART)是免疫治疗领域的重大突破。双特异性抗体可将T细胞和自然杀伤细胞重定向到肿瘤细胞。比如，用抗CD3抗体与肿瘤靶向抗体进行组合构建的双特异性抗体可招募T细胞接近肿瘤细胞，产生导向性作用，介导T细胞杀伤。另外相比CAR-T而言，双特异性抗体药物又具有剂量可控、用药周期灵活的优点，因此在肿瘤免疫治疗领域的应用也受到越来越多的关注。

(3) 检测与诊断应用

双特异性抗体可以被设计为一个特异性抗原和一个检测相关部分，作为交联剂使用。基于双特异性抗体的免疫分析技术已经应用于肺结核、乙型肝炎、非典型性肺炎的检测。由于具有快速、简洁、高灵敏的特点，双特异性抗体正在被用来开发各种类型的肿瘤的检测。而且也应用于免疫组化分析与放射免疫诊断，如图2所示。与单特异性抗体相比，双特异性抗体在简化诊断试验流程的同时能够减少假阳性反应。

图2 基于双特异性抗体的免疫测定

(4) 运输工具

双特异性抗体还可以作为运输工具，递送药物、放射性同位素标记、纳米颗粒等，在肿瘤位点富集药物，是一种新型的载体工具。

3.国内外企业的开发布局

在双抗的开发制备方面，关键是拥有自己的结构和制备技术平台。业内有“单抗比靶点，双抗比平台”的说法。近年来，罗氏、强生、安进、辉瑞、施维雅、武田等跨国制药企业投入巨资，进行双特异性抗体的开发布局。以Roche为例，30%以上的大分子药物研发管线布局于双特异性抗体。不仅如此，Roche在内部开发自己的formats及扩充研发管线的基础上，还积极通过技术引进其他不同的formats，加强技术储备。

国外制药巨头纷纷布局双抗，那么国内的双抗领先企业有哪些呢？不完全统计显示，目前国内已有友芝友生物制药、特瑞思、复星医药、先声药业、天境生物、康宁杰瑞、博生吉医药、岸迈生物、健能隆医药、天演药业、君实生物、信达生物、康众生物、丽珠、恒瑞等十余家企业在双特异性抗体布局(图3)，这些企业开展丰富的国际合作，引进技术平台，进行战略互补，但产品都还处于早期阶段。

图3 国内制药企业的双抗布局

4.双特异性抗体药物的开发难点、要点

双特异性抗体通过结构的改造，不仅应用于临床治疗，也可以应用于临床诊断、医学影像等领域，大大拓展了单克隆抗体的应用范围和空间，是单抗未来重要的发展方向，是中国生物药产业的未来力量之一。但也正是由于这种结构改造改变了天然抗体的本身的一些特征，因此在药动学性质、工艺开发、工业化生产等方面带来了新的挑战。

那么双抗的开发有哪些难点要点呢？

(1) 结构设计

尽管市场前景清晰明确，但基于应用的抗体结构设计无疑是双抗开发的难点之一。这就要求在开发之初，注意如何平衡和协调两个靶点的安全性和有效性、给药剂量和周期、与不同抗原表位的亲和力等方面，专利问题也需要提前考虑。特定的结构调整还需要后期严密的临床考察、积累和验证。

(2) 技术平台

现阶段开发的双特异性技术平台各具特色，目前已有数十种，但仍有不小的改进空间，需要不断地摸索和优化，开发出兼具成药性、生产工艺可行性和可放大性的平台技术，另外也应当考虑生产平台的通用性。引进国外不同特色的双抗技术平台的也是考虑措施之一。

(3) 制备与产业化

双特异性抗体结构特殊，基于功能所需的结构特征实现难度大，并且由于结构调整造成了分子稳定性、免疫原性、药动学性质的改变，分子制备与产业化较单克隆抗体要困难得多。这也是在开发初期就需要考量的内容。

5.展望

虽然近年来国家高度重视抗体药物产业的发展，积极投入研发资金，密集出台配套政策，引导产业快速发展，然而我们应该清晰地看到，国内生物药产业的国际竞争力仍然很弱，创新能力不强、核心技术偏少，研发靶点单一且重复性很高，生物反应器、纯化系统和工艺设备、原材料、试剂和培养基很大程度上依赖进口的问题非常明显，这就大大提高了我国抗体产业规模化生产的成本。在国内抗体上市品种缺乏的情况下，临床使用的抗体几乎都是国外进口，压缩了国产抗体药物的生存空间。我国新型抗体药物的快速发展还需要整个产业链的密切配合、分工协作。

双特异性抗体药物的研发有哪些最新亮眼的技术和新的思路出现？国内外有什么最新进展和动向？我们的会议将给您答案。

生物谷将于2018年10月26-27日在上海举办新型抗体药物论坛，此次论坛着眼于新型抗体药物的发现与设计，开发策略的选择，以及新技术和成果的转化，邀请国内外新型抗体药物研发和生产领域的顶级专家分享行业经验，展示技术突破，呈现新型抗体研发及产业化的最新进展。会议将为行业内的专家和行业领导者搭建交流、分享与合作的平台，共同推动中国抗体药物行业的健康快速发展！

原始出处：

Roland E.Kontermann, UlrichBrinkmann. Bispecific Antibodies. Drug Discovery Today, 20(7), 2015: 838-847

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