新型抗体药物：中国生物药产业的未来力量——价值、版图与开发策略（抗体药物偶联物篇）

原标题:新型抗体药物：中国生物药产业的未来力量——价值、版图与开发策略（抗体药物偶联物篇）

抗体药物是现代医药产业的主力军，目前占全球生物药物市场的50%，是生物医药产业增长最快的部分。自1986年首个单抗药物批准上市以来，截至2015年年底，美国FDA已经批转50多个抗体药物上市，抗体药物全球销售额从1997年的3.7亿美元增长到2015年的700亿美元以上。而我国目前抗体药市场以进口品种为主，价格高，医保覆盖有限。因此，全面提升我国抗体药物的原创性研发，生物医药产业坚持走自主创新和质量提升的转型之路，才能走上可持续发展之路。

最初，抗癌抗体主要是通过抗原免疫动物而获得的抗血清。通过此途径获得的抗体，称之为多克隆抗体。由于抗血清中含有众多针对不同抗原的抗体分子，这些抗原不仅存在于癌细胞上，同时存在于正常体细胞表面。因而，多克隆抗体药物存在严重的不良反应。而杂交瘤技术的成熟为单克隆抗体，即获得的抗体仅针对一种抗原决定簇，的研发奠定了条件。全球首个单克隆抗体药物OKT-3于1986年获批，但是其治疗效果并不乐观并且容易触发人抗鼠免疫反应。但是此药的上市标志着单抗药物时代的开始，而基于抗体分子的药物研发已经历了30多年。

目前，已上市的抗体药物集中在肿瘤、免疫相关疾病、感染以及眼科、神经、呼吸、代谢和骨相关疾病等众多领域。但是抗体药物自身有着不容忽视的问题，如结构复杂不稳定、大规模生产复制困难、研发周期常、生产成本高等。目前，人们通过对抗体结构的改造，发展出了抗体药物研发的一些新方向，如抗体偶联物、双特异性抗体、单域抗体（又称纳米抗体）等新型抗体，有助于改善标准结构抗体的一些固有缺陷，更好地满足临床用药需求。

其中抗体偶联物因降低其免疫原性的同时提高其特异性已经成为当今药物开发领域的热点。2013被获批上市的用于治疗HER-2阳性乳腺癌的药物T-DM1（Trastuzumabemtansine），就是与赫赛汀（Herceptin）与化疗药物emtansine偶联在一起制备的首个抗体药物偶联物（antibody drug conjugates，ADC）。抗体药物偶联物（ADC）是抗体与细胞毒药物的完美“联姻”，由“抗体”、“连接子”和“弹头分子”三个主要组件构成。抗体药物偶联物能够特异性识别肿瘤抗原，形成ADC-抗原复合物，通过受体介导的胞吞作用进入靶细胞内部，释放高活性的弹头分子，完成对肿瘤细胞的选择性杀伤。理论上，化疗药物、细胞毒素、放射性核素等对肿瘤细胞具有较大杀伤作用的细胞毒性物质都可以作为ADC的弹头分子，但是之前的实验表明，传统的化疗药物无法以ADC的形式达到预期的抗肿瘤活性，甚至低于化疗药物本身的效能。造成这个现象的主要原因是ADC经注射后富集于靶部位的剂量低，而化疗药物本身细胞毒性不够强，治疗效果大大降低。因此ADC的弹头分子必须是高效抑制癌细胞的药物分子。

目前已经被发现的抗体偶联物分子主要包括属于微管蛋白抑制剂的海兔毒素及奥瑞他汀、美登素及美登素类衍生物；属于DNA损伤剂的卡奇霉素类、倍癌霉素类、安曲霉素类衍生物 PBD、喜树碱类衍生物 SN-38等。

ADC解决了细胞毒药物选择性差的问题，同时是某些细胞毒性过强的药物有了用武之地，也为肿瘤靶向治疗提供更多手段和选择。但是寻找适合的新型ADC弹头分子，从细胞毒药物的发现及其作用机制的探究，再到结构的改造和构效关系研究都极富挑战性。

2018年10月26日生物谷将在上海主办“2018新型抗体药物论坛”，着眼于新型抗体药物的发现与设计，开发策略的选择，以及新技术和成果的转化，将邀请国内外新型抗体药物研发和生产领域的顶级专家分享行业经验，展示技术突破，呈现新型抗体研发及产业化的最新进展，推动国内抗体药物研发从跟随发展走向独立研发。会议将为行业内的专家和行业领导者搭建交流、分享与合作的平台，共同推动中国抗体药物行业的健康快速发展。

本次会议有幸邀请到浙江新码生物医药有限公司技术总监夏钢老师过来演讲，跟我们分享最新的研究进展，演讲题目：《定点偶联抗体偶联药物ARX788的研发进展》。

个人简介：夏钢博士本科毕业于南京大学生物化学系；在美国约翰霍普金斯大学获得生物化学博士学位；博士后研究在Scripps研究所完成。2001年加入诺华基因组学研究所，从事针对不同靶点的药物高通量筛选和用于癌症治疗的蛋白激酶抑制剂的开发。2007年作为华东师范大学特聘教授全职回国工作，研究方向包括天然产物活性研究及蛋白结构和功能关系研究。夏钢博士于2014年初加入浙江医药股份有限公司生物医药部门（现独立为新码生物医药有限公司），从事抗体和蛋白药物的研发，负责的用于HER2阳性恶性肿瘤治疗的ARX788抗体偶联药物现已进入临床研究阶段。

演讲摘要：抗体偶联药物ADC的作用机制相对简单，但临床上市的ADC药物却不多，可能与传统ADC的偶联技术及选用的linker和毒素小分子都有联系。ARX788是一个使用非天然氨基酸技术实现定点定量偶联的靶向HER2受体的ADC产品，具有均一性好，体内代谢稳定，活性高等特点。这些特征与ARX788的稳定偶联和非断裂型linker相关。目前ARX788在临床一期研究阶段，已初步观察到部分受试者受益现象。