依鲁替尼治疗复发难治性慢性淋巴细胞白血病真实世界研究

一项2期研究表明，在复发或难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中，接受伊布替尼（依鲁替尼、亿珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib）治疗的患者反应率为71％，2年时无进展生存率为75％。

但是，通常CLL试验招募的多为年轻患者，合并症比实际临床实践中的少。研究人员报告了95例瑞典预后不良患者的真实世界研究结果，这些患者通过慈善用药计划（CUP）接受了依鲁替尼治疗。

研究期间共有111名患者入组。4名患者早期死亡或诊断为Richter转化(RT)；他们未接受依鲁替尼治疗，并被排除在分析之外。另外两名CLL患者被排除，因为他们在入组时被诊断为急性髓性白血病（AML）。

95名患者（93名患CLL，2名患SLL）被纳入分析。中位年龄为69岁，23％的患者年龄在75岁或以上。80名患者进行了del（17p）和/或TP53突变检测，63％为阳性。18％的患者中存在del（11q）而无del（17p）。28％的人淋巴结≥10cm。29％的患者ECOG评分为2级或3级，19％为CIRS≥6级。中位既往疗法为3种（范围0-9）。

反应率如表所示。部分反应PR；伴淋巴细胞增多的部分反应PR-L。

客观反应率ORR为84％（61％PR，20％PR-L，3％CR）。进行CT扫描（反应评估）的42名患者中，ORR为83％。各亚组的反应率趋势一致。中位至PR-L和PR的时间分别为1.5个月（范围0.3-13.2）和3.9个月（范围0.9-10.9）。

基础血细胞减少患者的血液学恢复如下图所示。治疗期间观察到贫血症（下图中A）和血小板减少症（下图中B）的逐渐改善。在治疗早期平均嗜中性粒细胞计数迅速增加，之后稳定。中位治疗时间为9.5个月（范围2.1-16.4），对26名接受第二次骨髓活检的患者进行了骨髓反应分析。62％的患者（16/26名患者，包括2名CR患者）在骨髓中实现了>50％的CLL细胞减少。26名患者中ORR为88％（23/26名患者）。

在中位时间4周（范围：2天至5.2个月）后，血液淋巴细胞计数达到其峰值，之后缓慢下降。4名患者的淋巴细胞计数>50×109/L;其中2名患者出现高粘血症症状（淋巴细胞计数分别为899和917×109/L），白细胞去除术后消退。

中位随访时间为10.2个月，尚未达到中位PFS。估计10个月的PFS率为77％（图2A）。del（17p）/TP53突变（10个月时为71％）患者的PFS明显短于无此细胞遗传学异常患者（10个月时为93％）（P=0.017）。CIRS≥6也与明显更短的PFS相关（P=0.001，对数秩检验）。分析基线特征（年龄，性别，Rai分期，ECOG，先前治疗的数量，CIRSdel（17p）/TP53突变）是否对PFS有影响。分析结果显示，仅del（17p）/TP53突变达到统计学显著性（HR 22.18,95％CI 1.58-311.7，P=0.022），而所有其他基线因素在统计学上无显著性。

10名患者在依鲁替尼治疗期间疾病进展（PD）;7名患者为RT，3名患者CLL进展。RT在中位时间9.5个月后发生（范围3.8-13.1）。7名RT患者中有6例基线为del（17p）/TP53突变，4名患者大肿物≥10cm。

中位OS尚未达到，10个月OS率为83％。del（17p）/TP53突变患者的OS率（78％在10个月时存活）明显短于非del（17p）患者（97％在10个月时存活）（P=0.027）。与PFS分析类似，CIRS≥6与显著更短的OS相关（P=0.006），但del（17p）/TP53突变是风险分析模型中唯一的显著因素（HR 14.74，95％CI 1.05-207.3，P=0.046）。

对所有纳入的患者（n=95）进行安全性评估。依鲁替尼总体具有良好的耐受性。最常见的非血液学3-4级AE是感染，其发生率为39％。腹泻发生率为25％；只有1名患者为3级。关节痛或肌肉疼痛发生率为15％，其中只有1名患者为1-2级。出血发生率为46％；均为1-2级。19名患者同时接受低分子肝素治疗，5名患者接受阿司匹林或氯吡格雷治疗。这些患者的出血发生率没有增加。在依鲁替尼治疗期间，8名患者（8％）报告房颤。

2014年，美国FDA先后批准伊布替尼用于治疗既往接受过至少一种其他疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者、携带del 17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。2016年3月，伊布替尼获批慢性淋巴细胞白血病（CLL）一线治疗。