妊娠期间接受含有整合酶抑制剂艾维雷韦或比克替拉韦治疗是否会增加婴儿神经管缺陷的风险？

导语

艾维雷韦（Elvitegravir，EVG）由吉利德公司研发，于2014年9月24日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市之后于2013年11月12日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市。艾维雷韦属于人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)整合酶抑制剂（INSTIs），其通过抑制HIV-1整合酶链转移活动，从而阻止了HIV-1的复制。比克替拉韦（Bictegravir, BIC）是一种新型整合酶抑制剂，为吉利德公司新药Biktarvy的成分之一。Biktarvy分别于2018年2月7日在美国和2018年6月20日在欧盟获批，其有效性与安全性在III期临床试验中得到了验证。现如今，国际HIV治疗已全面迈入“整合酶抑制剂”时代。

然而，近期博兹瓦纳开展的Tsepamo研究结果提示，在妊娠期接受整合酶抑制剂-多替拉韦（DTG）治疗会导致神经管缺陷（NTDs）风险增加[1]，那么EVG或BIC是否也会增加神经管缺陷的风险呢？在2018年的格拉斯哥HIV药物会议上有新的数据分享，让我们一起来看看。

研究背景

神经管闭合发生在怀孕后的第3 -4周或妊娠的第5 -6周，怀孕前和早期妊娠药物治疗阶段是导致神经管缺陷的敏感期。据估计，全球新生儿神经管缺陷的患病率为0.18%（95%Cl：0.15，0.23）[2]，美国新生儿神经管缺陷患病率范围为0.053%-0.075%[3-6]。Tsepamo研究初步结果表明[1]，在怀孕期间接受DTG治疗后HIV患者，会导致婴儿的神经管缺陷发生率增加，DTG治疗组神经管缺陷发生率高于无DTG治疗组（0.94% vs 0.12%）。

截止2018年1月，在早期妊娠接受含EVG治疗方案的女性中，在前瞻性收集的180例婴儿病例中未发现中枢神经系统先天缺陷的案例；目前来自抗反转录病毒妊娠登记处（APR）尚未发现有关于含BIC治疗方案神经管缺陷的数据[7]。在临床前毒理研究中，尚未出现BIC或EVG与中枢神经系统毒性、神经管缺陷有关的证据。

研究方法

截止2018年5月31日，对吉利德全球安全数据库进行搜索，包括主要来自于临床试验，抗反转录病毒妊娠登记处，药物上市后真实世界使用状况，实际案例以及文献报道的妊娠期间接受的治疗方案和结局报告。

所有含EVG和BIC治疗方案的产品组合如下：

• EVG： EVG；EVG/COBI（考比司他）/ FTC（恩曲他滨）/ TDF（富马酸替诺福韦二吡呋酯）；EVG/COBI/FTC/TAF（丙酚替诺福韦）

• BIC：BIC和BIC/FTC/TAF

研究结果

含EVG治疗方案

• 一共纳入630例接受艾维雷韦(EVG)治疗的孕妇，其中包括155例妊娠前或早期妊娠治疗的前瞻性报告，没有发现神经管缺陷病例（表1）。

表1：接受含EVG治疗方案的报告a

注：

a. 数据截止于2018年5月31日

b. 前瞻性妊娠数据：在怀孕结果之前或在产前检查中发现先天性畸形之前获得的数据（例如胎儿超声，血清标记物）

c. 回顾性妊娠数据：在已知怀孕后的或在检查中发现胎儿畸形之后获得的数据

d. 早期妊娠药物治疗=怀孕前或早期妊娠期间进行药物初始治疗；早期妊娠之后药物治疗=妊娠二期或三期期间进行药物初始治疗

• 在回顾性病例中，报道了2例神经管畸形的病例，其信息如下：

病例1：孕产史包括1次自然流产的4次妊娠，家族史中包括一位患有唐氏综合症的表亲。

怀孕前开始接受EVG/COBI/FTC/TAF治疗，末次月经48天之后转换为FTC/TDF+RAL治疗。

怀孕前使用的药物为叶酸和甲硝唑。

末次月经后15周的初始超声显示神经管无缺陷；然而末次月经后19周的第二次超声显示先天无脑畸形。

病例2：法国一例不知年龄的HIV患者末次月经2周后开始接受EVG/COBI/FTC/TDF治疗

无孕产史，风险因素或叶酸使用信息，在孕龄14周时报道脊髓脊膜突出事件。在两周后进行了药物流产，未提供胎儿调查结果。

含BIC治疗方案

• 一共纳入25例接受BIC治疗的孕妇，其中包括18例妊娠前或早期妊娠治疗的前瞻性报告，没有发现神经管缺陷病例（表2）。从这些数据中无法得出患病率，因为许多病例数据来自回顾性报告，并且这些人群中的怀孕人数不清楚。

表2：接受含BIC治疗方案的报告a

注：

a. 数据截止于2018年5月31日

b. 前瞻性妊娠数据：在怀孕结果之前或在产前检查中发现先天性畸形之前获得的数据（例如胎儿超声，血清标记物）

c. 回顾性妊娠数据：在已知怀孕后的或在检查中发现胎儿畸形之后获得的数据

d. 早期妊娠药物治疗=怀孕前或早期妊娠期间进行药物初始治疗；早期妊娠之后药物治疗=妊娠二期或三期期间进行药物初始治疗

总结

• 通过吉利德全球安全数据库共检索出630例接受EVG治疗的孕妇案例或报道，未发现神经管缺陷的前瞻性病例。出现2例在怀孕前曾接受EVG治疗的神经管缺陷的回顾性病例。这组人群神经管缺陷的发生率和一般人群没有明显差异。

• BIC的研究数据仍有限，25例接受含BIC治疗方案的孕妇中未发现神经管缺陷病例

• 因此目前没有证据表明妊娠期间接受含EVG或BIC治疗的药物会增加神经管缺陷的风险

参考文献：

[1] Zash R, Makhema J, Shapiro R. Neural-Tube Defects with Dolutegravir Treatment from the Time of Conception. N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):979-981.

[2] Blencowe H, Kancherla V, Moorthie S, Darlison MW, Modell B. Estimates of Global and Regional Prevalence of Neural Tube Defects for 2015: A Systematic Analysis. Ann N Y Acad Sci 2018;1414 (1):31-46.

[3] Canfeld MA, Mai CT, Wang Y, O’Halloran A, Marengo LK, Olney RS, et al. The Association Between Race/Ethnicity and Major Birth Defects in the United States, 1999–2007. Am J Public Health 2014;104 (9):e14-23.

[4] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Data and Statistics: Birth Defects. Last Updated: 30 April. 2018a.

[5] National Birth Defects Prevention Network (NBDPN). Birth Defects State Profle - Georgia. January. 2010.

[6] Texas Health and Human Services. Texas Birth Defects by Total Years: 2010 - 2014. Available at: http://healthdata.dshs.texas.gov Registries/BirthDefects. Accessed: 24 July 2018.

[7] APRegistry. Antiretroviral Pregnancy Registry Interim Report for 1 January1989 through 31 January 2018. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center; 2017. Available at: http://www.apregistry.com/forms/interim_report.pdf. Issued: June. 2018.