细胞治疗是药品还是医疗技术,快要有答案了?
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细胞治疗是药品还是医疗技术,快要有答案了?

沉寂数年的细胞治疗产业,突然透进一道光,起了躁动。

11月中旬,在第三届张江细胞与基因产业国际峰会上,上海药品审评核查中心副主任李香玉表示,虽然国家药监局10月底发布的《细胞治疗产品生产质量管理指南(试行)》(以下简称“《指南》”),最终以没有强制力的指南形式发布,但总有一天这个指南会进入GMP(Good Manufacturing Practice of Medical Products,药品生产质量管理规范)的附录,成为行业法规。

此前的很长一段时间,细胞治疗的相关审批一直执行双轨制:既可以作为药品向药监局报批,也可以作为医疗技术向卫生行政部门报批。

李香玉这番表态意味着,曾经晦暗不明的细胞治疗审批、监管问题,未来或将明确,将有单一监管归属。

在同一场峰会上,国家药监局药品审评检查长三角分中心主任杨进波的发言,似乎印证了上述猜想:“细胞和基因治疗……现在已经很明确,可以作为药品来申报。”

上述两位药监系统重要人物的公开发言,正值2022上海国际生物医药产业周期间。而仅在半个月前,上海刚刚印发了行业重磅政策《上海市促进细胞治疗科技创新与产业发展行动方案(2022-2024)》(以下简称“《行动方案》”)。

《行动方案》高调宣布,到2024年,上海产业规模将达百亿元,并且突破体制障碍、推出国内首创的“前院后工厂”模式,由公立医院与企业共同创办合资公司,把科研成果落地转化的急迫心情不言而喻。

毋庸讳言,2016年的魏则西事件和2021年张煜医生掀起的“肿瘤治疗黑幕” 事件,使得国内的细胞治疗产业大受影响,步履维艰。

“液氮存储库的维持、实验室样本库的运营都需要投入,还有科研技术人员要养,企业太难了。”上海大学附属第一医院(筹)院长袁毅告诉八点健闻。

尽管所有的政策动向仅止于细胞治疗的临床研究,依旧尚未提及何时能够走向临床应用,收费更是遥遥无期,但这个饱经曲折的行业再次打开了想象空间。

监管十字路口,迷雾散去?

将人体细胞取出,经培养后再移植(注射)到病患部位,达到替代受损细胞修复的目的——这是细胞治疗最简单的方法。其中,免疫细胞治疗是被寄予厚望的新一代癌症治疗手段。

细胞制品的特性及其特殊的应用方式,决定了它既可以作为药品接受药监局监管,又可以作为临床医疗技术由卫健部门监管。

过去相当长时期内,细胞治疗的监管归属并不明晰,也非常宽松,大量没有经过审批的细胞治疗在临床收费应用。

当年,就在“魏则西事件”爆发的前夕,上海一家由海归科学家创立的生物医药科技有限公司,刚刚与本地一家三甲医院达成合作,租下其市郊院区的两层楼面,按照星级宾馆标准改造成特需病房,准备开展细胞治疗的临床应用。该公司为此新招的市场人员被告知,薪酬结构中将包含营销提成。

2016年5月,原国家卫计委紧急叫停细胞治疗在临床应用,仅允许进行临床研究。2017年12月,国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,细胞治疗正式开启“双轨制”监管:按照药品进行研发与注册申报的细胞治疗产品,由食药监总局负责,相关药物经过申请审批、临床试验证明安全性后可以申请上市。而细胞治疗的临床研究则归原国家卫计委监管。

没有了应用转化渠道,细胞治疗行业陷入寒冬。

政策也曾试图松绑。2019年3月29日,国家卫健委发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)》(征求意见稿),规定医疗机构体细胞研究采取备案管理。在获得安全有效性数据后,细胞治疗项目可申请临床应用并收费。

征求意见稿发出之后,掀起了轩然大波。新规为可以开展体细胞治疗的医疗机构设定了门槛:医疗机构必须是三级甲等,承担过省部级以上立项的体细胞治疗领域的研究项目。符合要求的医院极少。

争议更大的则是“备案后即可进行细胞治疗临床研究”、“转化应用可收费”等规定。行业人士担忧:药监部门有一套非常完整的药品评判标准,但卫健委针对细胞免疫治疗一直没有类似的标准。如果让医院自行备案,很容易夸大效果。

这一征求意见稿最终流产。

监管“迷雾”之下,细胞治疗企业普遍采用“两条腿走路”,既向卫健委备案开展医疗技术临床实验,也向药监局申请新药临床实验。对于干细胞临床研究,国家卫健委建立了“双备案”制度:即临床研究项目和临床研究机构都需要报备——行业人士透露,截至目前,有案可查的机构约110多家,项目120个左右。

2021年,复星凯特和药明巨诺的两款CAR-T细胞治疗药物分别获国家药监局批准上市,成为目前唯二获批上市的细胞治疗产品。而国家卫健委至今没有批准一项以医疗技术申报的细胞治疗临床转化收费。

2021年4月,张煜医生引发的“肿瘤治疗黑幕” 争议当中,晚期胃癌患者马进仓耗费巨资进行的NK细胞疗法,是否由另一名当事医生陆巍推荐,也是争议的焦点。虽然相关部门最终没有发现陆巍与有关细胞治疗公司存在利益输送的证据,但这一事件使细胞治疗行业再度蒙上阴影:各地纷纷收紧了细胞治疗监管。

2022年10月底,国家药监局食品药品审核查验中心官网发布了《细胞治疗产品生产质量管理指南(试行)》,对细胞治疗产品从供者材料的运输、接收、产品生产和检验到成品放行、储存和运输的全过程应符合《药品生产质量管理规范》及其相关附录的要求进行了明确说明。

李香玉在前文所述峰会上透露,这份指南在征求意见时,是作为GMP的附录,但正式发布的时候仍然采用了指南的形式。虽然指南的效力比不上作为行业规章的GMP,但这份文件意味着药监部门更多地接管了细胞治疗的监管职责。并且李香玉表示,相信这份指南一定会走到GMP的附录,企业不管是做临床研究还是后续做临床样品,“都要关注这个指南”。

其实在今年7月,浙江卫健委答复人大建议的一份文件中也提到:国家卫生健康委科教司表示从国家监管层面,细胞治疗已逐渐转向按产品监管,由药品监管部门按药物审批后进入临床应用。

上海赛傲生物技术有限公司副总裁迟楠向八点健闻表示,从细胞的生物学特性和生产工艺来说,有些细胞产品适合按药品申报,而有些细胞品类可能更适合作为医疗技术转化,所以比较理想的状态是更精细化的分类监管。

“不过,从产业发展的角度来看,作为医疗技术就和医疗机构绑定了,只能单中心使用。而做成药品显然价值更大,在资本市场上获得的估值也将呈几何级数增长。”这是业内的共识。

据介绍,赛傲生物已深耕细胞治疗产业10余年,目前有5个医疗技术临床研究备案项目,目前有一项产品通过国家药监局IND(Investigational New Drug,新药临床试验)审批;同时该企业与北京、上海、广州、杭州等地的5家三甲医院合作,正在开展5项国家卫健委干细胞临床研究备案项目。

“对企业而言,哪个部门来监管,都没有问题。”迟楠表示,对企业来说,最怕的是不确定性。

转化落地的新尝试:“前院后工厂”

此次上海推动细胞治疗科技创新与产业发展,在部署重点任务时特别强调科技创新策源能力、以及临床研究和转化水平,并在国内首次提出探索“前院后工厂”细胞治疗产业发展新模式。

“前院后工厂”的样板是设在上海市第十人民医院内的上海市肿瘤细胞治疗技术创新中心,这家企业性质的技术创新中心由上海市第十人民医院与上海医药集团联合组建,突破了企业与公立医院创办合资公司的制度障碍。

过去,“前院后工厂”是收费进行细胞治疗临床应用的代名词,“监管非常松,公司、医院只要有一个备案,象征性地提交一些材料,都可以去向患者收费。”此次上海的《行动方案》,赋予“前院后工厂”崭新的内涵。

相关人士向八点健闻分析,“前院后工厂”是促进产医融合的创新尝试,“前院”的医生从制备环节解放出来,集中精力于临床诊断、制定方案,“后工厂”就在本院制备细胞治疗产品,制备好后直接用在患者身上,速度更快、距离更近。“不仅仅是治疗,可能在研究方面也比较便捷。”

“这种合作也有一定的条件,万一医院里没这么大地方做不了,就没有‘前院后工厂’,不是说所有的都要这样搞”,该人士表示,政策只是起到推动作用,还需要主体自愿。

八点健闻在采访中了解到,其他大型三甲医院对“前院后工厂”模式的兴趣不是很大。医院里有科研能力的专家(Principal Investigator, PI,主要研究者)几乎都经有与企业合作的临床研究项目。对于企业而言,寻求合作医院也并不难。一名细胞治疗企业高管表示,他走访的各地医院,“都会对我们这种细胞治疗临床转化有非常强烈的意愿。”

一般医院与药企合作的临床项目,药企负责出钱、出技术,医院提供临床资源,很少会特别设立合资公司。“上海的医院管理体制比较独特,上海申康医院发展中心兼有‘医疗国资委’职能,或在一定程度上使得公立医院与企业合资获得法理上的可能”,南京一家生物技术企业的高管表示,“前院后工厂”的模式外地很难复制。

事实上,企业最看重的是上海的产业环境,及其“国际门户”地位能够便利企业“出海”。在全国已批准的细胞和基因药物临床试验项目中,上海占据全国半壁江山。有行业企业向八点健闻表示,发展细胞治疗产业,上海的产业环境几乎是国内最优。

同在南京的北恒生物科技有限公司,今年在上海投资设立了上千平米的研发中心。北恒生物首席商务官韩露表示,希望将来一半以上的业务来自海外。这一想法在企业中比较普遍,应该也是上海产业集聚的原因之一。

上海国际医学中心肿瘤科主任丁罡教授向八点健闻表示,就细胞和基因治疗而言,产品的安全性、医疗机构的综合治疗能力、数据完整性和真实世界的研究至关重要。

国内搞生物医药研发的一大瓶颈是数据。很长一段时间以来,丁罡外出开会或讲学,都会提起Framingham小镇的案例:它位于美国波士顿旁边,居民仅2.8万人。以相邻的波士顿大学和哈佛医学院为依托,基于当地人群的心血管疾病研究持续70多年,发表论文3000多篇。

“医院收集到的临床数据是应用型的,我们还需要自己的研究型数据库”,丁罡力主高起点顶层设计,建立中国人群自己的生物样本库和数据库,为创新药物研发和“出海”提供有力支撑。

习翔宇丨撰稿

李 芃丨责编

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