【继续教育】阿司匹林心血管疾病一级预防争议与共识

本文来源：中华老年医学杂志, 2017,36(11) : 1261-1266.

2015年《中国心血管病报告》指出，我国目前估计有心血管病患者2.9亿人，每5名成人中就有1名患心血管病。心血管病已经超越肿瘤及其他疾病而位居中国居民死因首位，大约每5例死亡中就有2例死于心血管病。心血管疾病一级预防是指疾病尚未发生或疾病处于亚临床阶段时采取预防措施，控制或减少心血管疾病危险因素，预防心血管事件发生的有效干预措施。欧美发达国家的经验提示，一级预防对于降低心血管病发病率和病死率至关重要，一级预防除了平衡膳食、戒烟、规律运动、控制体重等生活方式改变外，还可采用药物干预。由于动脉粥样硬化血栓形成是导致心脑血管事件的病理基础，所以抗栓也就成为一级预防不可或缺的干预手段，阿司匹林是最常应用的心血管疾病一级预防抗血小板药物。我国专家针对阿司匹林在心血管疾病一级预防进行了探讨并给出了专家建议，阿司匹林在一级预防中不仅具有明确获益，而且卫生经济学评估表明阿司匹林用于一级预防也是最经济有效的手段。

阿司匹林心血管疾病一级预防研究

既往多项大规模随机对照研究结果已经证实了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用。英国男医师预防研究纳入5139例健康男性医师，随机分为阿司匹林组(500 mg/d)和对照组，随访5.8年，结果显示阿司匹林降低总病死率10%和短暂性脑缺血发作事件50%。内科医师健康研究是阿司匹林一级预防领域的里程碑式研究，该研究共纳入22 071例健康男性医师，随机分为阿司匹林组(11 037例，325 mg/隔日)和安慰剂组(11 034例)，随访5年后发现，阿司匹林使首次心肌梗死发生风险降低44%(P<0.01)，致死性心肌梗死降低66%(P<0.01)。

1998年发表的血栓预防试验纳入5 499例年龄为45~69岁的缺血性心脏病高危男性患者，阿司匹林治疗组给予阿司匹林75 mg/d，随访6.8年，结果显示阿司匹林降低缺血性心脏事件发生率20%(P<0.05)，这主要归因于非致命性心肌梗死风险的降低(降低达32%，P<0.01)。

同年发表的高血压最佳治疗研究的研究对象是来自26个国家、年龄为50~80岁的18 790例高血压患者，在降压治疗的基础上，9 399例被随机分配接受低剂量阿司匹林(75 mg/d)治疗，9 391例患者接受安慰剂治疗，随访3.8年。结果显示阿司匹林治疗组患者主要心血管事件减少15%(P<0.05)，心肌梗死减少36%(P<0.01)。

一级预防试验纳入4 495例具有至少一项危险因素的患者，给予阿司匹林100 mg/d，随访3.6年，阿司匹林组心血管死亡下降了44%(95%CI：0.31~0.99)，总心血管事件减少23%(95%CI：0.62~0.95)。

女性健康研究将年龄≥45岁的39 876例低风险(10年主要心血管事件风险仅约2.6%)的健康女性随机分为阿司匹林组(19 934例，100 mg/隔日)和安慰剂组(19 942例)，随访10.1年，结果显示两组间主要终点差异无统计学意义，阿司匹林对心肌梗死和心血管死亡风险无影响；但使缺血性卒中风险降低了17%(P<0.05)，年龄≥65岁的老年亚组心肌梗死降低34%(P<0.05)，糖尿病亚组卒中降低58%(P<0.05)。

上述6项研究为阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用奠定了基础。2009年抗栓治疗研究协作组对以上6个研究共计95 456例患者的研究数据进行荟萃分析，结果显示阿司匹林使总的严重血管事件(包括心肌梗死、脑卒中和心血管死亡)风险降低12%(P<0.01)，主要冠状动脉事件风险降低18%(P<0.01)，其中非致死性心肌梗死风险降低23%(P<0.01)。

基于既往阿司匹林一级预防研究，美国预防医学工作组(USPSTF)在2002年发布《阿司匹林一级预防建议声明》，强烈建议临床医生与心血管高风险人群讨论阿司匹林一级预防的问题。2009年，该工作组基于全球阿司匹林应用不足的现状，再次发布《阿司匹林用于心血管疾病一级预防建议声明》，建议阿司匹林用于预防45~79岁男性心肌梗死，鼓励55~79岁女性应用阿司匹林预防缺血性卒中。USPSTF工作组在2016年更新《阿司匹林用于心血管病和结直肠癌一级预防建议声明》，推荐低剂量阿司匹林用于50~59岁、10年心血管病风险≥10%患者的心血管病和结直肠癌一级预防；对于60~69岁、10年心血管病风险≥10%的患者，按个体情况选用低剂量阿司匹林。

阿司匹林一级预防的争议及解析

然而，近期几项研究主要终点阴性结果的发布，对阿司匹林心血管疾病一级预防提出了争议。

2008年预防动脉疾病和糖尿病进展研究(POPADAD)纳入1 276例40岁及以上糖尿病和外周血管疾病(踝臂指数≤0.99)患者，分别给予阿司匹林(100 mg/d)或安慰剂，两组主要事件(冠心病或卒中)发生率和病死率差异无统计学意义(均P>0.05)，提示阿司匹林在糖尿病患者中进行心血管疾病一级预防不能降低冠心病或卒中的发生。

同年阿司匹林一级预防日本糖尿病粥样动脉硬化(JPAD)研究分析了2 539例、年龄30~85岁、无动脉粥样硬化病史的糖尿病患者中阿司匹林用于心血管事件一级预防的获益，该研究将1 262例患者随机分配到阿司匹林组，给予低剂量阿司匹林(81~100 mg/d)治疗，1 277例患者为非阿司匹林组，随访4.37年后两组的动脉粥样硬化事件发生率和全因死亡差异无统计学意义(均P>0.05)，仅阿司匹林组的致死性冠状动脉和脑血管事件数低于非阿司匹林组(1比10，P<0.01)。

2010年阿司匹林无症状动脉粥样硬化试验(AAA)研究纳入3 350例年龄50~75岁、踝臂指数≤0.95、无心血管疾病的苏格兰居民，随机分为阿司匹林组和安慰剂组各1 675例，阿司匹林组给予100 mg/d阿司匹林，随访8.2年，结果显示两组的主要终点事件(95%CI：0.84~1.27)、次要终点事件(95%CI：0.85~1.17)及全因死亡(95%CI：0.77~1.16)差异均无统计学意义(均P>0.05)；在无心血管疾病仅踝臂指数降低的人群中，使用阿司匹林不能降低相关血管事件风险。

日本阿司匹林一级预防项目(JPPP)共纳入14 464例年龄60~85岁，患高血压、血脂异常或糖尿病的患者，按1∶1比例随机分至阿司匹林100 mg/d组或非阿司匹林组。结果同样显示两组间5年累积主要终点事件发生率差异无统计学意义(2.77%比2.96%，P=0.54)，次要终点阿司匹林组患者非致死性心肌梗死事件减少了47%(P<0.05)，短暂性脑缺血发作事件减少了43%(P<0.05)。

早在2003年，拜耳公司向美国食品药品管理局提交报告，申请将中高危人群心肌梗死、卒中作为阿司匹林一级预防适应证。然而，2014年5月美国食品药品管理局驳回了该申请，认为目前支持此适应证的证据尚不充分。阿司匹林在心血管疾病一级预防的作用受到了质疑，但基于血小板在动脉粥样硬化血栓形成的关键作用，盲目否定其在一级预防中的价值亦不明智，那么为何近期四项研究会出现阴性结果呢？

1．患者心血管风险水平的影响：

对于POPADAD和JPAD两项糖尿病研究主要终点阴性结果，有学者认为主要原因与入选患者心血管病风险较低有关，致使心血管事件发生率低，阿司匹林的预防疗效难以体现。如POPADAD研究中对照组平均随访6.7年后卒中(致死或非致死性)事件率为6%(39/636)，换算为10年卒中风险为9%。JPAD研究对照组动脉硬化事件终点(致死或非致死性缺血性心脏病、致死或非致死性卒中和外周血管疾病)发生率仅为17/1 000人年，根据2014年欧洲心脏学会血栓工作组对高危的定义"2个心血管事件(死亡、心肌梗死和卒中)/100人年"，研究所纳入人群非高危患者。此外，AAA研究的研究对象风险也过低，对照组事件发生率为每年13.3~23.0例/1 000例。JPPP研究未达到预期设计终点的主要原因也是实际纳入的患者心血管风险低，而研究者在进行研究设计时即指出该研究最初计划纳入的是中高危人群。

USPSTF建议声明对阿司匹林用于一级预防的获益和风险进行分析，不同年龄组随着心血管风险的增加，获益也随之增大。通过估算40~79岁不同心血管风险患者使用阿司匹林降低的心血管事件数和导致的出血事件数发现，40~69岁相同年龄而不同风险分层患者，阿司匹林的净获益随10年心血管风险的增加而上升，即患者心血管风险越高，阿司匹林的净获益则越大。这与目前国内外指南推荐阿司匹林在心血管高危人群中的使用是一致的。

2．研究设计及检验效能的影响：

对于JPAD和JPPP两项研究，由于日本法律限制和道德约束，采取非盲、无安慰剂对照的设计方案亦对研究结果有所影响。非盲研究中，阿司匹林组更易报告不良事件，而且易出现患者用药的随意变更，JPPP研究的非阿司匹林组患者就有10%在研究过程中服用了阿司匹林。

4项研究分析中皆提到了检验效能低的问题，出现检验效能降低与事件率、样本量、随访时间等有关。近期研究基于既往事件发生率进行事件预测，忽略了目前患者同时采取降压、降糖或降脂等措施而降低了事件发生的事实，故高估了事件的发生风险，如JPAD预测事件发生率为每年52例/1 000例，但实际为每年17例/1 000例。与既往研究样本量至少4 000例比较，近期研究中有3项样本量偏少，最多仅3 000多例，再加之失访情况出现，进一步降低了统计效能。JPPP研究计划随访6.5年，但随访5年就提前终止研究，这也使研究效能降低。POPADAD研究虽然采用2×2析因设计以减少达到检验效能的样本量，但将轻度事件纳入终点亦削减了效能。

AAA研究和JPPP研究的依从性分别为60%和76%，这也影响着研究结果。尤其是AAA研究，其样本量偏小(至少应该纳入足以显示出12%差异的样本量方可达到检验力度，但RR仅为1.03)导致实际依从研究的人群更少。

3．对糖尿病患者的影响：

有研究结果表明，糖尿病患者的血小板更新速率较健康人群增快，糖尿病患者的11-脱氢-血栓素2尿排泄率为601~1 274 μg/kg肌酐，健康人群为150~415 μg/kg肌酐。血小板更新增快原因可能为：首先，糖尿病患者的内皮一氧化氮生成减少而增加血小板运转，血脂异常使血小板结构改变及血小板内钙离子浓度不成比例地增加；第二，糖尿病患者的血栓前期凝血因子水平和活跃度增加，这与加强凝血结构和纤维蛋白溶解受损有关，这些对凝血因子的作用很大程度是由于胰岛素抵抗、血脂异常和低水平炎症导致；第三，与糖尿病有关的阿司匹林抵抗增加的机制是高血糖症，血小板和凝血因子蛋白的糖化作用增加能干扰乙酰化过程，从而促进糖尿病患者阿司匹林抵抗增加。POPADAD研究和JPAD研究是在糖尿病患者中进行的研究，而JPPP研究的1/3研究对象也为糖尿病患者，这无疑影响了阿司匹林的作用，产生了阴性结果。

4．阿司匹林服药剂量和频率：

基于以上，糖尿病患者出现阿司匹林抵抗即有据可循。一项共纳入120例患者的研究比较了不同剂量阿司匹林(81 mg/d，162 mg/d，325 mg/d)出现抵抗的情况，其中30例为糖尿病患者。4周后，81 mg/d的糖尿病患者出现的阿司匹林抵抗率最高。

而不同给药频率对糖尿病患者血小板抑制作用的研究结果显示，给予阿司匹林100 mg/d组患者的血小板活性下降程度不及100 mg/d 3次组(P<0.05)，100 mg/d组与200 mg/d组血小板活性下降程度差异无统计学意义(P>0.05)，表明给药频率亦影响阿司匹林抑制血小板作用。由于4项研究均使用低剂量阿司匹林(81~100 mg/d)，且其中3项研究纳入的多为糖尿病患者，进一步影响了阿司匹林疗效。

5．种族、性别：

JPPP研究人群中的出血性卒中比心肌梗死更多，这是因为亚洲人比西方人颅内出血总体风险更高，而JPAD研究和JPPP研究均纳入日本人群作为研究对象。JPPP研究中，阿司匹林显著降低患者非致死性心肌梗死事件47%(P<0.05)，而主要终点事件无显著改变，可能由于出血性卒中削弱了阿司匹林在总心血管事件的作用。

荟萃分析结果显示，使用阿司匹林的男性和女性人群的主要心血管事件均有下降(分别为14%和12%)，但心肌梗死风险只有男性人群降低，缺血性卒中风险只有女性人群降低。对于不同性别阿司匹林心血管保护作用有所差异可能是因为：首先，两者对阿司匹林代谢存在差异，阿司匹林对女性的药理作用弱于男性。其次，两者事件发生风险也不同，女性卒中发生较心肌梗死多，男性心肌梗死发生较卒中多。最后，女性较男性更易出现阿司匹林抵抗。既往研究中，有3项的研究人群均为男性，一项均为女性，其他两项男性也占近一半。近期4项研究中，3项研究的男性人群比例低于50%，一项仅占55%，表明近期研究中女性患者占多数，影响了研究结果。

心血管疾病一级预防中

阿司匹林的规范化应用

上述证据表明，近期研究的阴性结果并非意味着阿司匹林一级预防的终结，而是应该将关注点从是否应该使用转向哪些人群更适宜使用，即需要明确哪些人群使用阿司匹林进行一级预防时的获益大于风险。目前国内外指南均认可阿司匹林用于心血管高危患者一级预防，我国专家建议综合使用10年及终生风险评估工具，对人群按照引起血管内皮损伤的危险因素进行简要划分，在有效控制整体危险因素(如高血压、糖尿病、血脂异常)的基础上，加用阿司匹林进行心血管病的一级预防。长期使用前应进行出血风险评估，可考虑将大便潜血检测、幽门螺旋杆菌检查作为常用筛查手段，避免出现严重消化道出血事件。并且在应用阿司匹林的过程中应当规范使用，以获得最大获益。

1．适宜剂量：

临床中，阿司匹林治疗在增加获益的同时亦会带来一定的风险，选择合适的剂量使获益最大化且风险较低是阿司匹林正确应用的前提。2002年对287项临床研究的荟萃分析结果显示，阿司匹林长期使用的最低安全有效剂量为75~150 mg/d，大剂量阿司匹林500~1500 mg/d的疗效不优于低剂量75~150 mg/d，且大剂量胃肠道毒性更大，出血风险更高，而阿司匹林剂量过低(<75 mg/d)时疗效与安慰剂无差异。因此，75~150 mg/d阿司匹林用于长期治疗符合疗效最大、毒性最小的原则。

目前指南亦推荐每天使用低剂量阿司匹林预防心血管病，如《中国心血管病预防指南》中阿司匹林用于心血管病一级预防的推荐剂量为75~100 mg/d；USPSTF阿司匹林一级预防建议声明同样推荐低剂量阿司匹林81 mg/d。因此，建议阿司匹林长期使用的适宜剂量为75~100 mg/d。

2．适宜剂型：

胃肠道不适是阿司匹林的常见的不良反应，选用肠溶制剂可预防或减轻副作用的发生。普通阿司匹林与阿司匹林肠溶片临床应用胃肠道不良反应的比较研究结果显示，患者服用1周后，阿司匹林肠溶片胃肠道不良反应发生率为6.8%，明显少于普通阿司匹林的12.4%(P<0.05)。阿司匹林致胃肠道并发症治疗研究入选1454例使用阿司匹林≥1个月的心血管疾病高危患者(近90%有心脑血管病史)，其中约90%患者使用阿司匹林100 mg肠溶剂型，约10%则使用81 mg缓冲剂型，阿司匹林平均疗程为4.6年。行胃镜检查发现，与81 mg缓冲剂型组比较，100 mg肠溶阿司匹林组的十二指肠溃疡和糜烂风险显著降低53%(P<0.01)。以上研究提示使用阿司匹林肠溶片更安全。

3．适宜时间：

关于阿司匹林的最佳服用时间目前尚无定论。既往研究根据阿司匹林肠溶片在消化道内代谢特点及其对胃肠道的损伤推论应当在餐前还是餐后服用，阿司匹林肠溶片的肠溶包衣具有抗酸而不耐碱的特征，在十二指肠内碱性环境下才分解，因而可避免对胃黏膜的损伤。因胃内酸性环境强，餐前服用时肠溶片不易溶解且胃排空速度快，在胃内停留时间短，从而可减少药物对胃黏膜的损伤。若餐后服用阿司匹林肠溶片，食物可改变胃内酸性环境，致使药物在胃内提前溶解，从而导致胃黏膜的损伤；此外进食使药物在胃内的停留时间延长，进一步增加了药物在胃内溶解的机会。观察性研究亦证实餐前服用肠溶阿司匹林可以明显降低胃肠道不良反应发生率，对于餐后服用阿司匹林肠溶片出现上腹痛、烧灼感等不适症状的患者，若改为餐前20~30 min服药，大部分患者不再出现消化道不适症状。因此对于阿司匹林肠溶片建议餐前服用以减少对胃黏膜的损伤。

4．适宜疗程：

阿司匹林用于心血管病预防是一个长期过程。护士健康研究结果证实，阿司匹林使用越久，生存获益越高。该项研究纳入79 439例无心血管疾病或癌症的女性，随访24年，与未规律使用阿司匹林者比较，应用阿司匹林者全因死亡的危险降低25%。进一步分析显示，阿司匹林使用时长的增加与全因病死率的降低有显著的线性关系，与未使用阿司匹林比较，使用阿司匹林1~5年可使全因死亡风险降低14%，使用6~10年全因死亡风险降低达20%，使用年限超过20年获益最大，全因死亡风险降低32%(P<0.01)。

2014年欧洲心脏学会血栓工作组对阿司匹林一级预防进行了总体评估，指出阿司匹林在各个冠心病危险分组都可降低心肌梗死率，且风险越高，获益越大，还降低癌症全因病死率；但其主要不良反应为消化道出血及颅外出血等事件。所以阿司匹林获益大于出血风险才有净获益。最后该工作组给出务实性建议：对于心血管病高危者，使用低剂量的阿司匹林用于一级预防。

总而言之，阿司匹林用于心血管疾病一级预防，前提是在心血管疾病风险高危人群中，评估其获益大于风险后，应选择适宜的剂量(75~100 mg/d)和剂型(精确肠溶制剂)长期应用，从而使阿司匹林临床获益最大化。