基因治疗离治愈维多利亚后裔的皇室病「血友病」还有多远?

2018年8月22日--血友病在19世纪和20世纪的欧洲皇室历史中占有突出地位。根据科学案例，英国的维多利亚女王是B型血友病的携带者，并将疾病遗传给她的三个孩子。其中，利奥波德王子在30岁时死于出血事故，而继承了突变基因的两个女儿— —爱丽丝公主和比阿特丽斯公主，保持皇室家族长期通婚联姻的传统，导致维多利亚女王的致病基因在欧洲皇室传播开去，包括西班牙、德国和俄罗斯的王室。因此，血友病在当时被普遍称为“皇室病”。

维多利亚女王的家庭成员（图片来源：Wikimedia）

由上图可以看出，这是一种遗传性疾病，血友病患者（红色框）几乎全是男性。这就很讽刺了，因为皇室中的男性往往是继承人的人选。

时至今日，大家都意识到B型血友病是一种先天性遗传性凝血因子缺乏而导致的凝血功能障碍的出血性疾病，为X连锁隐性遗传。这就意味着，致病基因位于X染色体上，而由于男性的性染色体核型为XY，因此一旦存在这种致病基因就会发病。不同的是，女性只有两条X染色体同时携带致病基因才会发病。这就不难理解为什么男性的发病率远高于女性。

X连锁隐性遗传（图片来源：NIH）

血友病影响全球约40万人，出血是该病的主要临床表现。若不进行充分的治疗，患者会反复发生持续或自发性出血，特别是在关节、肌肉或内脏器官，长期可导致患者残疾。

血友病的分型

血友病主要分为 A、B 两型，C型少见。A型血友病是凝血因子VIII （FVIII）缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%。全球有超过15万名A型血友病患者，中国A型血友病的发病率约为10万分之3-4。B型血友病是凝血因子IX（FIX）缺乏引起的，又称为Christmas病，占血友病的15%～20%。据估计，全球范围内大约有2.6万例B型血液病患者，男性发病率约为4,000-5,000分之一。

由于A型和B型血友病都是X连锁隐性遗传病，女性很少受到严重影响。一些X染色体上有一个无功能基因的女性可能有轻度症状。特征症状因严重程度而异。一般症状是内部或外部出血事件，患有更严重血友病的人患有更严重和更频繁的出血，而轻度血友病患者除了手术或严重创伤后通常会出现更轻微的症状。在中度血友病的情况下，症状是可变的，其表现为严重和轻度之间。

血友病的治疗手段远不能满足患者的需要

目前，血友病的护理标准是通过终生施用凝血因子替代疗法（PST）来控制或预防出血事件。替代因子是重组（基因工程）或血浆衍生的（来自健康献血者），并且必须通过频繁（每周三次）的静脉内（IV）输注来递送。

虽然PST显著改善了血友病患者的生活质量和预期寿命，但它有几个缺点：

①首先，它不能治愈血友病，因为尽管接受了治疗，患者仍有发生出血事件的风险。

②其次，常规凝血因子的半衰期短，需要频繁施用FVIII或FIX。虽然最近开发了延长凝血因子半衰期的制剂，以降低重组凝血因子的给药频率，但它们尚未克服终身管理制剂的要求。

③最后，一些患者用药过程会产生针对重组FVIII或FIX蛋白的中和抗体，需要使用免疫耐受诱导或旁路试剂。

种种因素表明，现有的治疗已不足以满足病人对生存质量的需要。因此，血友病的基因治疗仍然是患者及其家属的一个令人兴奋的未来前景，因为它有可能通过一次性治疗来治愈疾病。

血友病的基因治疗

血友病一直被认为是基因治疗的一个有吸引力的目标，因为该疾病是单基因突变引起的，靶向肝脏（凝血因子的主要来源）的药物递送很简单，并且通过充分表征的生物标记物可以容易地检测结果。

血友病的严重程度可分为严重（<1％）、中度（1-5％）和温和（> 5％），这取决于血浆凝血因子水平。凝血因子水平略有增加也具有治疗效果，并且不需要精确的基因表达控制。具体来讲，即使水平仅上升1-5％，出血风险也会急剧下降，如果水平为12％或更高，则几乎没有自发性关节出血的机会。此外，除非凝血因子水平远远超过正常范围，否则治疗不会产生血栓性风险。

因此，开发血友病基因疗法的制药公司竞争也十分很激烈。

Spark Therapeutics

A型血友病

SPK-8011

A型血友病被认为是更具挑战性的基因突变，而且它的发病率大约是B型血友病的4倍，使其成为更有利可图的市场。

SPK-8011目前正处于1/2期临床，预计今年第四季度将进行临床3期试验。与治疗B型血友病的Fidanacogene elaparvovec类似，同样是经过基因工程改造的AAV载体，不同的是其具有FVIII的功能性拷贝。

根据Spark不久前公布的2018Q2报告，共有12名A型血友病患者接受了单剂量SPK-8011治疗，分为低中高3个剂量。从载体输注后四周开始，所有12名患者的年出血率（ABR）和年输注率（AIR）均降低了97％。高剂量组的5名患者输注后12周的平均FVIII活性水平为30％。另外，首批两名试验参与者随访超过一年，自达到平稳期后FVIII活性水平稳定达66周，随访仍在继续。

不利的因素是，2名患者的免疫反应导致该蛋白质水平下降至不到5％。因此，Spark计划在3期试验中使用类固醇预防剂量给予患者，希望能抑制任何免疫反应。

B型血友病

Fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）

Fidanacogene elaparvovec本质上是经过基因工程改造的腺相关病毒（AAV）载体，由生物工程衣壳、肝特异性启动子和经密码子优化的、高活性的人FIX功能性拷贝组成，可用于替换B型血友病缺乏的凝血蛋白，从而实现正常的凝血功能。