《自然》：AML白血病精准医疗新突破，科学家利用CRISPR-Cas9鉴定出全新药物靶标

原标题:《自然》：AML白血病精准医疗新突破，科学家利用CRISPR-Cas9鉴定出全新药物靶标

急性骨髓性白血病（AML）是一种骨髓性白细胞(而非淋巴性白细胞)异常增殖的侵袭性血癌，特点是骨髓内异常细胞的快速增殖进而影响正常血细胞的产生，导致感染和出血，危及生命。AML会响所有年龄段的人，通常需要数月的强化化疗和长时间的住院。几十年来，主流的AML治疗方法一直保持不变，但是每三名患者中只有不到一人能够存活下来。

为开发新的AML治疗方法，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所、剑桥大学格登研究所等研究机构的研究人员在一项研究中，利用CRISPR-Cas9技术成功构建了携带AML基因突变的小鼠细胞，并且系统性测试了每个基因，最终筛选到46个潜在的候选基因，其中多数候选基因能够产生修饰RNA的蛋白。

在筛选到的候选基因中，METTL3是具有最强影响的基因之一，且是AML细胞存活所必需的，但并不是健康的血细胞所必需的，这就使得它成为一种不错的潜在药物靶标。11月27日，该研究结果在线发表在Nature期刊，论文标题为“Promoter-bound METTL3 maintains myeloid leukaemia by m6A-dependent translation control”。

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剑桥大学格登研究所的Tony Kouzarides教授表示，治疗AML的新方法是迫切需要的，关键在于寻找可能成为药物靶标的基因。我们已经鉴定出甲基转移酶METTL3是一种可用于治疗AML的潜在药物靶标，这有利于促使人们通过特异性地抑制METTL3来治疗AML的研究。

研究人员进一步研究了METTL3的作用机制，发现METTL3蛋白可以结合到126个不同的基因（包括AML细胞存活所必需的几个基因）的启动子上。随后，当mRNA产生时，METTL3蛋白将甲基基团添加到这些mRNA的中间部分，这是之前所没有观察到的。研究人员发现这些位于中间部分的甲基增加mRNA翻译为蛋白的能力。他们随后证实当METTL3受到抑制时，没有甲基添加到mRNA上，就会阻止AML细胞产生它们必需的蛋白，这样它们就开始凋亡。

这项研究揭示了AML的一种全新的基因调节机制，该机制通过RNA修饰运行，抑制METTL3的甲基转移酶活性就可以阻止AML所需的一整套蛋白表达。这种机制表明抑制甲基化的药物可能有效地抵抗AML，且不影响正常细胞。

参考资料：

Isaia Barbieri, et al. Nature, Published online: 27 November 2017, doi:10.1038/nature24678

来源：浦美医学

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