反义寡核苷酸疗法似乎能有效治疗多种类型的神经变性疾病

原标题:反义寡核苷酸疗法似乎能有效治疗多种类型的神经变性疾病

亨廷顿氏症是一种致死性的脑部疾病，近日科学家们开发出了一种新型疗法已经成功完成了首次人体试验，研究人员所开发的药物能够降低患者脑脊液中有害亨廷顿蛋白的水平。亨廷顿氏症是由于患者机体中制造亨廷顿蛋白的基因发生突变所诱发的一种疾病，这种突变会让亨廷顿蛋白变大而且更易于积累，科学家们认为亨廷顿蛋白粘度的增加会促进亨廷顿患者脑细胞死亡，随着疾病不断进展，其就会慢慢影响患者的运动、学习、思维和情绪等多种机体行为。

目前没有有效的疗法能够治疗亨廷顿氏症，大部分患者在诊断后的15-20年就会死亡；但如今治疗亨廷顿氏症有希望了，由伦敦大学学院联合伊奥尼斯制药公司开发的新型药物或许有望阻断亨廷顿蛋白的产生，此外研究人员还发现，这种新型药物还能够有效减缓亨廷顿患者疾病的进展。

反义疗法(antisense therapy)

这种名为Ionis-HTTRx的反义药物是一种反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides)，在研究人员解释其工作机制之前，先回顾一下基因是如何发挥作用的。我们机体的基因由DNA组成，DNA中包含有促进细胞发挥功能的特殊代码，利用这种信息其就能够制造维持细胞功能的多种蛋白；而反义寡核苷酸则能够干扰DNA和蛋白质之间的关键阶段，即DNA被转化成为信使RNA（mRNA）的过程。mRNA类似于DNA，但稳定性却并不如DNA，二者在化学特性上有着明显的不同，其能够作为制造蛋白质的模板，如果去除了mRNA，蛋白质就无法被制造产生，反义寡核苷酸是一种合成性的DNA片段，其能同mRNAs结合，从而诱发其被切成碎片。

mRNAs的一个重要特性就是其含有精确编码每一种蛋白质的特殊代码，这就意味着我们可以设计出反义寡核苷酸来特异性地靶向作用蛋白质的产生，实际上，如果靶向作用的基因是突变的，那么你甚至可以靶向作用突变的基因形式。

目前亨廷顿氏症的临床试验还处于早期阶段，研究人员进行临床试验想阐明是否寡核苷酸能够进入到大脑内部并且降低突变蛋白质的水平；我们并不知道是否研究人员所开发的药物能够减缓疾病进展，但最近研究人员在神经变性疾病中进行的一系列临床试验或许就提供了新的希望。

相同的方法，不同的疾病

最好的例子就是脊髓性肌肉萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA），这是一种非常罕见的儿童运动神经元病，在今年早些时候完成的临床试验中，研究人员利用反义寡核苷酸成功纠正了脊髓性肌肉萎缩症患者机体中突变的基因形式。研究人员利用了一种稍微不同的方法，但研究结果非常有希望，在很多病例中，携带这些突变的儿童经常会从出生以来就遭受严重的运动问题，但利用反义寡核苷酸治疗的大部分儿童最后存活时间都延长了，而且相比没有治疗时机体的运动特性得到了明显改善。

这项临床试验非常成功，因此必须停止试验以便不接受治疗的儿童也能够使用反义寡核苷酸疗法进行治疗；这种名为nusinersen的药物目前已经获得FDA批准用于治疗脊髓性肌肉萎缩症。亨廷顿氏症和脊髓性肌肉萎缩症都是非常罕见的神经变性疾病，但如果反义寡核苷酸疗法能够有效治疗这些病症的话，那么相同的方法似乎还能有效治疗其它常见的疾病，比如帕金森疾病或阿尔兹海默病等。

上述这些疾病都与亨廷顿氏症和脊髓性肌肉萎缩症共享着一些特性，比如粘性蛋白的积累等，与亨廷顿氏症一样，目前没有任何药物能有效减缓或阻断阿尔兹海默病和帕金森疾病患者大脑中脑细胞的死亡。

后期研究人员还需要进行更为深入的研究来观察是否反义寡核苷酸疗法能够帮助治疗大部分类型的神经变性疾病，当然研究人员还需要克服各种困难来开发新型疗法。然而研究人员对罕见疾病进行的早期小规模临床试验能够提供研究证据来说服一些医学研究资助公司和制药公司进一步深入研究，来早日开发出治疗亨廷顿氏症等多种疾病的新型疗法（药物等）。

原始出处：【1】Drug lowers deadly Huntington’s disease protein

【2】The biological function of the Huntingtin protein and its relevance to Huntington’s Disease pathology

Curr Trends Neurol https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3237673/#R1

【3】Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy

NEJM DOI： 10.1056/NEJMoa1702752

【4】FDA approves first drug for spinal muscular atrophy

【5】Antisense therapy： a promising new way to treat neurological disease