Science：重大发现！Sup35的朊蛋白结构域促进细胞适应环境变化

原标题:Science：重大发现！Sup35的朊蛋白结构域促进细胞适应环境变化

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利用细胞内的相变（如相分离和凝胶化）形成动态的无膜区室为细胞对环境变化作出反应提供了一种有效的方法。近期的研究已鉴定出一类特殊的富含极性氨基酸（如甘氨酸、谷氨酰胺，丝氨酸或酪氨酸）的内在无序结构域（intrinsically disordered domain）是细胞中的相分离的潜在促进物。然而，更为传统的研究则强调了这些结构域促进纤维状聚集体形成的能力。这样的结构域也被称为朊蛋白结构域（prion domain）。它们首先是在形成淀粉状蛋白样聚集体（amyloid-like aggregate）的芽殖酵母蛋白中鉴定出的。鉴于这些聚集体是可遗传的并且改变含有朊蛋白结构域的蛋白的活性，因而它们被认为是真菌和其他有机体中的一种常见的表型遗传机制。然而，朊蛋白结构域的聚集也与哺乳动物中的神经退行性疾病相关。因此，作为相分离促进物的这些结构域的作用与它们形成朊蛋白样聚集体（prion-like aggregate）的能力之间的关系是未知的。

图片来自Science, doi:10.1126/science.aao5654。

芽殖酵母翻译终止因子Sup35是一种典型的含朊蛋白结构域的蛋白。Sup35形成不可逆的可遗传的聚集体，并且人们已提出这些聚集体可能是一种在芽殖酵母群体中产生可遗传的表型变异的疾病或适应。尽管将近25年前已被科学家们描述过，但是Sup35的朊蛋白结构域和其他的朊蛋白样结构域的生理功能仍是不清楚的。揭示这些功能是理解形成朊蛋白样序列的进化压力和它们的生理和病理变化如何影响细胞适应性（cellular fitness）的先决条件。

在一项新的研究中，来自德国马克斯普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所的研究人员证实Sup35的朊蛋白结构域促进这种翻译终止因子的可逆相分离，从而形成生物分子凝聚物。这些凝聚物与纤维状的淀粉状蛋白样朊蛋白颗粒是截然不同的。通过将细胞遗传学分析、体外重建蛋白生化分析和定量生物物理学方法相结合，他们证实作为对突发应激作出的反应，Sup35凝聚物是通过pH诱导的液态相分离（liquid-like phase separation）而形成的。这些凝聚物初始时是液态的，但随后经固化后，形成保护性的蛋白凝胶。低温电子断层扫描结果表明这些凝胶状凝聚物由交联在一起的Sup35分子组成，形成一种多孔的网状物。一组带负电荷的氨基酸起着pH传感器的作用，调节着凝聚物形成。形成生物分子凝聚物的能力在亲缘关系较远的芽殖酵母和裂殖酵母中都存在。这提示着凝聚物形成是Sup35的朊蛋白结构域的一种保守的和古老的功能。与这种朊蛋白结构域的一个重要的生理功能相一致的是，翻译终止因子Sup35的具有催化活性的鸟苷三磷酸酶（GTPase）结构域在这种朊蛋白结构域不存在的情况下很容易形成不可逆的聚集体。因此，缺乏这种朊蛋白结构域的细胞当从应激中恢复过来时表现出受损的翻译活性和生长缺陷。这些数据表明朊蛋白结构域将Sup35的至关重要的GTP酶域将不可逆聚集中拯救出来，因而确保这种翻译终止因子在恶劣的环境条件下保持功能。

总之，Sup35的朊蛋白结构域是一种受到高度调节的分子装置，具有感知和响应细胞内物理化学变化的能力。这种位于Sup35羧基端的朊蛋白结构域提供促进液相分离的相互作用。相分离受到相邻的应激传感器（即朊蛋白结构域）的调节。这两个朊蛋白结构域之间的协同作用使得这种至关重要的的翻译终止因子在应激期间快速地形成保护性凝聚物。 这提示着朊蛋白结构域是蛋白质特异性的应激传感器和蛋白质相变的修饰物，从而允许细胞对特定的环境条件作出反应。

原始出处：Titus M. Franzmann, Marcus Jahnel, Andrei Pozniakovsky et al. Phase separation of a yeast prion protein promotes cellular fitness. Science, 05 Jan 2018, 359(6371):104-108, doi:10.1126/science.aao5654