测序周报 · 科研篇：科学家首次在实验室培养出成熟人类卵子，或将带来全新辅助生殖方案

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本周关注

人类卵子成熟不再单纯依靠女性本体，原本在体内需要5个月才能发育成熟的卵细胞，研究人员仅用22天就让它们在实验室成熟了！日前，《分子人类生殖》(Molecular Human Reproduction)在线发表了爱丁堡大学生殖生物学家Evelyn Telfer及其同事的一项最新成果：首次在实验室内将人类卵子从早期阶段培育成熟。但这一研究成果还需接受道德和进一步实验的双重考验。

或将带来辅助生殖新方案

“借助这一成果，我们可以解析卵细胞在不同阶段的发育情况，从而为不孕治疗、再生医学提供新线索。”团队负责人、爱丁堡大学的生殖生物学家Evelyn Telfer强调道。

可能获益的患者包括经历过化疗的女性。一般来说，化疗会损伤卵子从而引起不孕。当尚未达到青春期的女孩患有癌症时，她们还不能产生成熟的卵子用来冷冻保存，因此部分人会选择保存一小块卵巢组织，这些卵巢组织未来可以被重新放回体内来制造卵子。但这种方式的风险在于，卵巢组织移植回体内的过程中有可能会引起癌症复发。

这也就意味着，如果此番新的研究成果是完美的，这些未及青春期的女性将卵巢组织保存起来以后可以在体外培育其成熟，然后用成熟的卵子来进行体外受精。这一最新研究成果意味着新的女性不孕症治疗方案或将出现。

实验室培育卵细胞

研究细节

实际上，早在2008年，Telfer等人就开始着手此项研究。当时，他们将卵巢组织中的始基卵泡培养成半成熟状态。随后的2015年，美国西北大学接力完成了剩下的一半工作，他们将部分发育的早期卵泡培养成成熟的卵子。

在最新的这项研究中，Telfer和合作者完成了整个培育周期。

根据最新研究成果，卵细胞体外培育需要4大步骤。首先，从卵巢组织中采集非常小、不成熟的卵细胞，放置于实验室的培养液中培育。第二步，卵泡开始生长，经历最初的发育，长至最初的两倍大。第三步，从卵泡中小心分离出脆弱、尚未成熟的卵细胞及其周围的一些细胞，将它们转移至营养更为丰富的膜蛋白上，继续发育。最后，卵细胞发育成熟，做好受精的准备。

研究程中卵细胞的发育过程

研究团队对10名女性经剖腹获取一小块卵巢组织标本，分离出87个始基卵泡，然后放入营养素培养基中培养。接下来，研究团队从始基卵泡中小心提取出脆弱的不成熟卵子和一些周围细胞，让它们在一块富有更多支持生长的蛋白质的特殊培养基膜上进一步成熟。

最后，只有9枚卵子通过了最终的成熟测试——它们能够分裂、染色体减半，可以准备好在受精过程中和精子结合。

美国匹兹堡大学麻吉妇女研究所干细胞生物学家Kyle Orwig未参与上述研究，他评价，“这项成果是非常重要的，它在应用方面有很大的潜力，我们已经有这方面的患者。”

技术和道德的双重考验

不过，这些全球首次从实验室内培养获得的卵子还在遭受“健康”方面的质疑。

主要质疑点在于，相比于卵子在体内自然成熟需要花费长达5个月时间，实验室培养条件下仅花了22天。这些类似被“催熟”卵子是否能正常行使功能尚不明确。

日本京都大学干细胞生物学家Mitinori Saitou就表示，研究论文中没有包含任何最终卵子的基因分析来确认它们的健康。Saitou团队曾用胚胎干细胞和诱导性多功能干细胞（iPS）得到小鼠卵子。

Saito担心，实验室里卵子成熟过程缩短会对其造成不利影响。正常情况下，卵母细胞经过减数分裂会形成一个小的极体。但在这项新的实验中，极体却异常大。Saito认为，或许卵子并没有正常地成熟。“他们获得的最终产物很明显是不正常的，即使他们发表的论文是真实的，但还有大量需要改善的地方。”

Telfer则认为，卵子能更快地成熟是因为原本存在于体内的抑制信号在实验室培养条件下消失了。快速成熟和大极体都不能必然指向卵子有问题。Telfer正在进一步改善实验过程，团队还希望能获得英国相关否认伦理批准，以便于后续能够对实验室培养的成熟卵子受精来制造人类胚胎。

Telfer同时还提到，实验室的结果可能是无效的，但这是激动人心的第一步。

来源：澎湃新闻、生物通等

本周科研进展

1. 2月5日，由哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的Gökhan S. Hotamisligil教授领导的研究小组在Nature Medicine发表了最新研究结果，发现棕色脂肪的产热功能需要蛋白酶活性的适应性提高，而Nfe2l1基因是控制这一过程的关键驱动基因，并且发现低温条件下， Nfe2l1基因表达升高。

2. 2月5日，Nature Neuroscience以Technical Reports 的形式在线发表了由清华大学姚骏课题组和中科院北京基因组所米双利课题组合作完成的研究论文，报道了他们建立的在动物脑内进行基于 CRISPR interference (CRISPRi)的多重基因条件性敲低平台，为在体研究复杂蛋白复合物的功能和多基因神经疾病的发病机理提供了重要的工具。

3. 近日，通过生物化学方法诱导基因突变，科学家们发现Vps15是神经正常发育必需的一个基因，相关研究成果于近日发表在Nature Neuroscience上。通过筛选小鼠体内影响神经细胞迁移的基因突变，科学家们发现一个基因在神经细胞内蛋白运输过程中发挥关键作用，如果正在发育的小鼠缺少这个基因表达的蛋白，它的大脑就会出现严重缺陷。

4. 2月5日，来自英国邓迪大学与赫瑞•瓦特大学、爱丁堡大学以及法国居里学院的科学家们展开合作，对癌症风险与免疫系统衰退的关系进行了深入研究，发现两者之间存在极大的关联，为这个问题提供了一个意想不到的新答案。2月5日，该研究结果已经在PNAS上发表。

5. 2月8，在发表于Science杂志的最新文章中，加州大学洛杉矶分校的一项研究通过分析来自患有自闭症，精神分裂症，双相性精神障碍，严重抑郁症或酒精中毒的已故受试者大脑中700个组织样品的RNA，将其与来自没有精神障碍的大脑的样品进行比较，分析了患病脑组织内基因表达如何变化。他们发现自闭症，精神分裂症和双相障碍在分子水平上具有一些共同的物理特征，尤其是大脑中基因表达的模式。

6. 近日，我国科学家在人体微生物组研究领域取得进展，首次证实了人体肠道噬菌体组和糖尿病的关联性。研究人员首次利用已有的人体肠道微生物大数据，开发一系列生物信息学方法，挖掘其中的噬菌体基因组序列，鉴定大量的全新肠道噬菌体，揭示肠道噬菌体组的多样性和新颖性。相关研究成果发表在Microbiome上，

7. 近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自美国和德国的科学家们通过研究开发了一种新的CRISPR方法，这种新方法或许有望利用杜氏肌营养不良（DMD）症患者机体的多能干细胞来产生健康的心肌，这种新方法还克服了此前研究人员对DMD细胞进行基因编辑时遇到的多种问题。

8. 2月5日，发表在Nature Genetics上的两项研究，揭示了导致醛固酮增多症的一个遗传因素，题目分别为“CLCN2 chloride channel mutations in familial hyperaldosteronism type II”和“A gain-of-function mutation in the CLCN2 chloride channel gene causes primary aldosteronism”，两项研究均采用外显子测序方法，发现并阐明了氯离子通道编码基因CLCN2的突变对醛固酮增多症导致的继发性高血压的影响。

9. 近日，在发表于Science、Cell Host & Microbe期刊上两篇文章中，研究人员在遗传性结直肠癌患者结肠组织中发现了两类细菌，并证实它们是推进癌症发生的主要“推手”。随后，科学家们深入解析了“特定细菌诱导肿瘤发生”背后的机制，并找到了关键分子。

10. 近日，一项多机构联合完成的研究表明，限制在食物中常见的一种单一蛋白质的摄入是预防乳腺癌扩散的关键所在。这也就是说，饮食可能会影响致命型乳腺癌的传播。这一研究成果公布在2月7日的Nature杂志上。

新发表文章

【肿瘤】

1. Naked mole rats can undergo developmental, oncogene-induced and DNA damage-induced cellular senescence. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018 Feb 5

2. Aggressive triple negative breast cancers have unique molecular signature on the basis of mitochondrial genetic and functional defects. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 2018 January 5

3. Structural basis for DNMT3A-mediated de novo DNA methylation. Nature, 2018 Feb 7

4. Assessment of Capture and Amplicon-Based Approaches for the Development of a Targeted Next-Generation Sequencing Pipeline to Personalize Lymphoma Management. The Journal of Molecular Diagnostics, 2018 Feb 8

5. Metastatic Prostate Cancer.The New England Journal of Medicine, 2018 February 7

6. Discovery and validation of a glioblastoma co-expressed gene module. Oncotarget, 2018 January 13

【动物】

1. Super-invasive crayfish revealed to be a genetic hybrid.Nature Ecology & Evolution,2018 Feb 7

2. The Ancient Origins of Neural Substrates for Land Walking. Cell, 2018 Feb 8

【微生物】

1. Biochemical mechanisms determine the functional compatibility of heterologous genes. Nature Communications, 2018 Feb 6

【基因】

1. Shared molecular neuropathology across major psychiatric disorders parallels polygenic overlap. Science, 2018 Feb 9

2. Damaging de novo mutations diminish motor skills in children on the autism spectrum. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018 Feb 6

3. Rev-erbα dynamically modulates chromatin looping to control circadian gene transcription. Science, 2018 Feb 8

4. Correction of diverse muscular dystrophy mutations in human engineered heart muscle by single-site genome editing. Science Advances, 2018 Jan 31

5. Targeting p53-dependent stem cell loss for intestinal chemoprotection,Science Translational Medicine, 2018 Feb 07

6. Correction of diverse muscular dystrophy mutations in human engineered heart muscle by single-site genome editing,Science Advances, 2018 Jan 31

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