牙源性干细胞储存和临床应用研究进展

原标题:牙源性干细胞储存和临床应用研究进展

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牙源性干细胞的分类

牙髓干细胞

2000年，Gronthos等研究者首次在第三磨牙牙髓中分离出具有克隆性质的成体干细胞 ，并命名为牙髓干细胞（dental pulp stem cells，DPSCs）。随着诱导多功能干细胞技术（iPSCs）的发展，牙髓干细胞已被证实是多功能干细胞技术重要的细胞来源之一。

脱落乳牙牙髓干细胞

随着牙髓干细胞的发现，Miura等研究者从脱落乳牙的牙髓组织中分离得到脱落乳牙牙髓干细胞（stem cell from human exfoliated deciduous teeth，SHED）。有关研究表明，脱落乳牙牙髓干细胞比牙髓干细胞和骨髓间充质干细胞具备更高的增殖能力和分化潜能。

牙根尖乳头干细胞

牙根尖乳头干细胞（stem cells from apical papilla，SCAPs）存在于牙根尖乳头，由Sonoyama等研究者首次提出。由于其来源于发育中的牙源性组织，因此可以更好的被运用于再生医学领域。

牙周膜干细胞

牙周膜干细胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）是由Seo等研究者首次从人的恒牙牙周组织中分离得到，并具有向成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞以及神经样细胞分化的能力。

牙囊前体细胞

牙囊是包绕于成釉器和牙乳头外周的疏松结缔组织，包含大量未分化的牙囊前体细胞（dental follicle progenitor cells，DFPCs），在牙齿发育后期形成牙周膜、牙槽骨和牙骨质。

▶ 各种牙源性干细胞示意图（被水印挡住的从左至右分别是SCAPs和PDLSCs）

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牙源性干细胞的优点

.来源丰富，取材便利

来源一：脱落乳牙

一般人正常乳牙有20颗，约6岁开始乳牙松动脱落。因此，脱落乳牙是牙源性干细胞的重要来源。

来源二：正畸牙

人类进化过程中，咀嚼器官开始退化，颌骨退化程度比牙的退化更早，从而引起牙列拥挤，造成许多青少年需要通过拔牙来进行正畸治疗。

来源三：智齿

成人智齿也是牙源性干细胞的另一类重要来源，智齿体积一般比乳牙和正畸牙大，组织来源更加丰富。

.无医学伦理问题

牙源性干细胞是自体干细胞，来源于口腔医疗废弃物，属于废弃物回收利用，不对个体造成任何伤害，因此，不涉及医学伦理问题。

目前法律上对牙源性干细胞的储存还没有具体的规定，但从长远来说，还需要制定一些行业规范，以确保相关流程的制度化和标准化。

.免疫原性低

通过个体化获取以及保存的牙源性干细胞进行自体移植，能最大程度地降低免疫排斥和疾病交叉感染的风险。现有研究证明，人的牙源性干细胞用于实验大鼠未出现排斥反应，与对照组相比，组织再生和修复显著提高，说明了牙源性干细胞的免疫原性较低。这个特征使得牙源性干细胞可以更好在近亲中使用。

.可长期储存

目前，一些发达国家如日本、美国和挪威等先后建立牙齿银行，为牙源性干细胞的基础研究以及临床应用研究提供细胞来源。牙齿银行从乳牙阶段便可以开始建立，需要储存相当长的一段时间，安全可靠的长期储存系统至关重要。科学家也通过相当多的研究证实了离体牙的远距离运输的可行性。

.临床应用广

在干细胞再生医学的临床试验中，如何选择合适的干细胞类型显得十分重要。目前，大多数研究者选择与再生组织表型相近的干细胞类型进行再生医学研究，如根据多向分化能力以及临床应用潜能，脐带血干细胞主要用于治疗多种血液系统疾病，牙源性干细胞目前正在进行的相关临床试验主要在牙周组织、骨组织修复以及根尖牙髓病治疗等领域。

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牙源性干细胞的临床前研究

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牙源性干细胞的临床试验研究

随着牙源性干细胞研究的不断成熟以及干细胞再生医学的快速发展，研究者利用牙源性干细胞进行了多种疾病的动物模型研究，并有部分再生领域的临床试验已经完成或正在进行中。

.牙髓组织再生

2014年，Nakashima等在日本进行了一个小规模的临床试验，探讨利用DPSCs取代感染牙髓组织的可行性。本试验利用患者的自体DPSCs治疗自体牙的不可复性牙髓炎，25周后患者没有出现不良反应，并且治疗牙表现出了牙髓活力的恢复。目前，临床上的根管治疗无法恢复牙髓活力，而采用自体牙源性干细胞治疗牙髓疾病以重建牙髓活性在未来临床上或许会成为现实。

通过检索美国国家卫生研究院的临床试验网站，发现有两项正在进行的临床试验。其中一项利用自体SHED治疗年轻恒牙牙髓坏死患者的牙髓及根尖组织，评价自体SHED在牙髓再生医学中的作用及安全性。

另外一项由贝桑松大学医疗中心发起，通过培养自体龋齿牙或外伤牙的DPSCs，探索用于不可逆性牙髓炎或外伤牙牙髓再生的一种治疗手段。除此之外，德克萨斯大学健康科学中心已经完成了一项临床试验，利用自体DPSCs结合支架材评价探讨牙髓再生的可能性。

.牙周组织再生

2010年一项临床试验数据显示，利用自体PDLSCs治疗3位重症牙周病患者的牙槽骨，其中2例患者经过合理的临床治疗，正确的口腔卫生习惯，恢复了健康牙周组织；另一位患者的牙齿松动、探诊深度也有明显减低。

▶ 1号患者（a）和2号患者（b）的牙周组织再生情况

近期西安交通大学利用患者自体炎性牙髓组织培养的DPSCs，联合β-磷酸三钙支架材料移植入牙周缺损的根分叉区，临床影像学检查跟踪表明移植区新骨形成，牙周缺损区组织再生。本项研究为自体炎症牙髓来源干细胞应用于牙周临床研究提供了一定可能性及安全性的依据。

▶ 一位患者接受自体DPSCs移植及效果

另外一项研究表明：自体PDLSCs联合常规GTR技术结合Bio-Oss®植骨材料治疗牙周骨缺损病人，经过12个月跟踪观察研究组与对照组（常规GTR技术结合Bio-Oss®植骨材料治疗）发现牙槽骨高度明显增加。未来以PDLSCs为基础的牙周治疗可能解决当前临床面临的牙周很难再生的问题。需要扩大临床试验患者数量，获取更为全面的试验结果以用于疗效评价，还需进一步开展干细胞在牙周再生中的机制研究。

通过检索美国国家卫生研究院的临床试验网站，目前有一项正在进行的临床试验。由首都医科大学王松灵等研究者开展，将DPSCs注射至慢性牙周炎患者牙周缺损部位，通过影像学检查和牙周临床检查进行相关评价。该临床研究将会给牙周病治疗中使用牙源性干细胞提供循证医学证据。

.颌面骨组织再生

D’aquino等研究者于2011年进行了颌面部骨再生方面的临床试验，将患者上颌第三磨牙拔除培养DPSCs，并将 DPSCs与胶原支架共培养。然后，拔除患者下颌的两颗第三磨牙，其中一侧利用结合了 DPSCs的胶原填充，另一侧直接利用胶原填充作为对照，术后 3个月，影像学和组织学分析均表明患者联合 DPSCs治疗侧的骨修复骨量比单纯胶原支架治疗侧高。

▶ 一位患者在移植3个月后随访，T点：联合 DPSCs治疗侧，C点：单纯胶原支架治疗侧

此外，Giuliani等研究者通过3年随访，利用 HT同步成像分析表明DPSCs联合胶原治疗侧的骨再生更致密且血管化更均一，证明使用DPSCs诱导骨再生疗效的长期性。

▶ 一位患者术后随访3年的X光片

通过检索美国国家卫生研究院的临床试验网站，有一项正在进行的临床试验在巴西的Sirio⁃libanes医院开展，Daniela Franco等研究者将DPSCs接种到胶原中，然后联合羟基磷灰石，应用于唇腭裂患者的牙槽骨修复，对新骨的形成做定性和定量的研究。

.其他临床疾病治疗

目前牙源性干细胞临床试验的相关研究主要集中于牙体、牙周组织及颌面骨再生领域。此外，Nagpal等研究者研究了利用自体DPSCs治疗脑卒中后行动受限患者的安全性及可行性。

▶ 牙源性干细胞治疗神经系统疾病的机理

相信随着再生医学的发展，临床试验的不断成熟规范，牙源性干细胞将会应用于更多的临床试验领域。

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牙源性干细胞的未来

近年来，随着再生医学的快速发展，干细胞疗法作为一种修复机体无法自愈的损伤细胞、组织和器官的新方法受到广泛关注，并且在世界各地多项研究中证实了其安全性和有效性。

牙源性干细胞主要来源于脱落乳牙、智齿以及正畸牙等口腔医疗废弃物，属于废物再利用，因其来源丰富、取材安全方便、免疫源性低、尚无伦理限制等优点，在再生医学领域的研究取得了很大进展，具有广阔的应用前景。

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