如何有效预防手术治疗中HBV再激活

文·李玉芳 马英 宁夏医科大学总医院感染疾病科

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染乙型肝炎病毒（HBV），2.4亿人为慢性HBV感染者，其中不乏合并其他疾病者。这些合并疾病本身及其相关治疗（如肿瘤、风湿免疫病等）均会导致机体免疫功能受损，任何损害免疫应答的因素均可能改变HBV感染的状态，引发HBV再激活。有文献表明，在不同危险因素下，HBV再激活率为24%-88%，病死率高于10%。一旦发生HBV再激活，不仅会造成肝脏损伤，而且必须中断基础疾病的治疗，即有可能加重原有疾病或延长疗程。

HBV再激活的定义和表现

2013年美国肝病研究学会会议讨论了HBV再激活的相关议题，将HBV再激活定义为：

1.慢性乙型肝炎的加重：HBVDNA在基线基础上升高＞2log10水平；基线未检测到HBVDNA的情况下出现HBVDNA＞100IU/ml；无基线数据情况下检测到HBVDNA＞100000IU/ml。

2.既往已治愈的慢性乙型肝炎患者在接受免疫抑制治疗后出现血清学转换即乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）（－）转变为HBsAg（＋）；在HBsAg（－）且HBVDNA低于检测下限的患者中再次检测到HBVDNA。且需要排除巨细胞病毒、EB病毒或合并其他肝炎病毒如甲型肝炎病毒以及丙型肝炎病毒等二重感染。

HBV再激活表现多样，大部分病例无症状，可自行恢复。而严重者可表现为暴发性肝炎、黄疸、肝功能衰竭并导致死亡。其发生发展分为三个阶段：

第一阶段，HBsAg患者HBVDNA复制增加或隐匿性HBV感染患者出现血清学转换，这个时期通常不伴随症状的发生；

第二阶段，由于免疫状态的改变，再激活患者HBVDNA持续增加，转氨酶水平升高。这个阶段通常伴随症状发生，可出现急性肝衰竭或者死亡；

第三阶段，恢复期，肝脏损伤得到修复，这与免疫系统重建(自发地或免疫抑制治疗的中止)或者抗病毒药物的应用有关。

大部分HBV再激活患者肝炎症状在此阶段完全消退，但少部分HBsAg阳性患者可能会持续存在中高水平的病毒载量。

HBV再激活的因素

HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）存在于肝细胞核内，难以清除。导致HBV再激活与患者、病毒以及治疗有关，而更多则是由于应用了化疗药物、免疫抑制剂及生物制剂等，抑制了相关免疫反应，导致淋巴细胞凋亡，继而引发病毒暴发性复制。

目前有关手术与HBV激活的研究大多为HBV相关的肝细胞癌切除术、介入治疗以及肝移植术，广义手术应激对HBV感染免疫的影响研究报道不多，手术创伤是否会引起HBV激活还没引起人们的足够重视。基于免疫功能机制的研究认为，外科手术对免疫功能影响错综复杂，手术创伤、麻醉应激、输血、疼痛反应、围手术感染和营养及患者心理都影响机体免疫功能状态。 已有多篇文献分别对腹腔镜手术、普通科手术及肿瘤切除术引起应激反应展开研究，认为手术应激反应主要抑制机体的细胞免疫，而体液免疫影响不大，其抑制作用时间和强度取决于手术创伤大小。手术中输血也可以引起机体免疫抑制，虽然机制还不完全清楚，大多数人认为是多种机制共同作用的结果，包括输血介导的非特异性免疫抑制、血浆抑制因子、封闭性抗体等有关。由于手术创伤和输血引起的机体免疫抑制，特别是细胞免疫功能活性降低，机体免疫应答对肝内HBV清除作用减弱，导致细胞内HBV的大量复制，慢性HBV感染从感染静息状态而激活。 如何预防手术中的HBV再激活 多项报道已表明，有HBV再激活风险的患者进行预防性抗病毒治疗能够获益。多个cohort研究表明早期抗病毒治疗可降低HBVDNA载量，抑制HBV的再激活，有效提高患者的远期生存。多项研究证实HBVDNA低载量乙肝相关性肝细胞癌患者有围手术期HBV再激活风险。围手术期联合核苷类药物抗HBV治疗安全性好，能有效防止HBV再激活，促进术后肝功能的恢复，减少术后并发症的发生和缩短平均住院日，可使患者获益。

如何预防手术治疗中HBV再激活，从而减少相应的肝损伤？

首先应在手术之前应对风险进行评估。可依据美国胃肠病学会关于免疫抑制治疗所致HBV激活的预防和治疗指南（下文简称AGA指南）中HBV再激活危险度分层评估。目前我国术前HBV血清学标志物检查已经普及，但HBVDNA检查却未引起外科医生的重视。对于HBV血清学标志物中HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）的患者均应于术前筛查HBVDNA。

第二、针对HBV相关的肝细胞癌需要行手术切除或局部消融治疗的患者，可依据2014年《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》（下文简称《共识》），(1)对于HBV相关性HCC患者，如果HBVDNA阳性，在HCC综合治疗方案基础上，均应给予抗病毒治疗；(2)HBV相关性HCC确诊后，即便是HBVDNA阴性，在接受TACE、放射治疗或全身化疗前，均应加用抗病毒治疗。治疗期间和治疗后需密切监测HBVDNA，如治疗期间和治疗后2次HBVDNA检查（相隔1个月）均为阴性者，可以根据病情停止抗病毒治疗或继续抗病毒治疗6个月；如监测过程中HBVDNA出现阳转，则需要长期抗病毒治疗；(3)对于HBV相关性HCC患者，如果HBVDNA阴性，接受手术切除或局部消融治疗时，应高度重视乙型肝炎病毒再激活，并密切监测HBVDNA，如出现HBVDNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则应长期抗病毒治疗。

第三、对于其它肿瘤患者，如乳腺癌等手术，由于手术创面大，手术时间长，术后可能进行放、化疗，属于AGA指南HBV再激活危险度分层评估高、中风险患者，也应进行预防性抗病毒治疗。

第四、器官移植者HBV再激活主要发生在受体为HBsAg（+），和（或）HBcAb（+）中。HBV相关肝移植患者，我国最新的慢性乙型肝炎指南指出，需要终身应用抗病毒药物来预防HBV复发。在HBsAg（+）接受肾移植的患者中，HBV再激活率高达50%-90%。在造血干细胞移植中，HBV再激活及血清学转换相当常见。因此，也需要终身抗HBV治疗。

第五、其他手术，如果手术创面小、手术时间短，不接受免疫抑制治疗的患者，不符合抗HBV治疗指证，可密切随访，及时发现病情变化给予相应治疗。

HBV再激活的治疗

HBV再激活的预防及治疗用药主要包括两类：核苷（酸）类似物及干扰素。《共识》建议优先选择强效、高耐药屏障药物，如恩替卡韦或替诺福韦酯。恩替卡韦和替诺福韦酯均起效快，恩替卡韦肾毒性小，替诺福韦酯耐药率低，均有较好的预防效果和安全性。而干扰素因其骨髓抑制作用，不推荐使用。核苷（酸）类似物治疗相关不良反应及其处理原则应参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》。对于肝移植患者使用恩替卡韦（ETV）或替诺福韦（TDF）联合低剂量乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，可以获得较好的防治效果。多项临床随机对照研究证实，HBV相关性HCC患者根治术后应用干扰素可降低肿瘤的复发，有助于提高患者的生存率。

HBV再激活的预防性治疗持续时间：核苷（酸）类似物维持治疗的最佳时间尚无肯定结论。可根据手术及后续治疗情况决定。一般应至少在所有治疗结束后6个月。 总结 外科手术HBV再激活的预防与管理需要感染科医生与外科医生的跨学科合作，强调规范化处理此类临床问题，手术前HBV血清标志的检查十分必要，之后有针对性地检查、监测HBVDNA，根据《共识》或参照AGA指南评估HBV再激活风险，筛选出需要预防性抗HBV治疗的患者，手术前早期应用恩替卡韦或替诺福韦治疗，可有效预防手术治疗中HBV再激活和其相关肝炎、肝衰竭甚至死亡的发生。目前，关于广义手术HBV再激活的相关研究罕见，还需要更多的研究工作来进一步揭示以指导临床工作。