【专访】军事医学研究院毒物药物研究所王全军研究员

原标题:【专访】军事医学研究院毒物药物研究所王全军研究员

导语：11月23-24号由生物谷主办的“2018下一代CAR&TCR-T研讨会”将在上海隆重举行。会中国内外知名的专家，学者，临床医生座谈，将推动细胞免疫治疗技术的临床应用及规范化治疗。会议邀请军事医学研究院毒物药物研究所王全军研究员出席嘉宾，并分享题为“CART细胞治疗产品非临床评价研究”的主旨报告。

2017年成为CAR-T技术的标志性元年------FDA先后批准两款CAR-T细胞治疗产品Kymriah和Yescarta上市， 开启了肿瘤免疫治疗的新时代。在此推动下，我国也先后出台了两项重要政策，一个是2017年12月，国家食品药品监督管理总局组织制定了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》， 另一个是2018年6月，中国食品药品检定研究院发布了关于《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》的通知， 为我国CAR-T细胞产品的质量控制研究及非临床评价研究提供更加具体的技术指导，从而使细胞免疫治疗走上了更加严格的规范化道路， 并与国际接轨。

越来越多的临床试验结果证实了CAR-T细胞免疫治疗的效力, 特别是血液病方面, 如白血病, 淋巴瘤。而在实体瘤的治疗方面仍需要不断努力。此外，新型的CAR-T技术也不断涌现， 如双特异CAR, 通用CAR等。临床医生和生物技术公司也在不断积极推动CAR-T细胞免疫治疗走向临床应用。目前中国是世界上申请细胞治疗临床试验仅次于美国的国家。

除了CAR-T, TCR-T, CAR-NK等新型细胞免疫治疗也正在开发中。为此，生物谷举办2018下一代CAR&TCR-T研讨会。此次会议王全军研究员将给大家分享题为“CART细胞治疗产品非临床评价研究”的主旨报告。

演讲内容将重点陈述以下几点：

1.CAR-T细胞治疗产品简介

2.细胞治疗产品管理要求及相关指导原则

3.CAR-T细胞治疗产品非临床评价思路

4.国内外相关产品研发案例

5.CAR-T细胞治疗产品非临床评价小结

以下为嘉宾专访的内容。

Q1. CAR-T 治疗过程中有细胞因子风暴，脱靶，神经毒性等安全问题，那么如何从技术上优化以提高CAR-T 的安全性和有效性？

答：与刚开发CAR-T时相比较，细胞因子风暴已经不是非常可怕了，目前在有经验的医院已经可以控制，但研究过程中一定要非常重视细胞因子风暴研究。完善临床CART处理和不良反应处理标准，严格培训医护人员实施的问题也是目前更需要做的的事情之一。Juno公司的JCAR 015产品在研发过程中曾因5例患者死于脑水肿，不得不放弃该产品的研发。但随着对机制更深入的了解及临床积累，治疗相关毒性的发生率及严重程度已经明显降低。文献报道，Juno公司的TRANSCEND NHL001研究中，3级及以上的细胞因子释放综合征和神经系统毒性分别为1%和15%。

脱靶与靶点和抗体有关，靶点须是肿瘤细胞特异的、高表达的，或者即使正常细胞有表达，但表达较低（如EGFR），或者正常细胞有表达，但CART发挥功能杀死正常细胞一般不会造成严重不良反应（如CD19）；另一方面，筛选抗体一定保证抗体的识别特异性，不能抗体识别的非特异造成的脱靶，这从技术上可以避免。

神经毒性也与靶点和CRS严重程度有关，如果靶点在神经组织有表达，或抗体的非特异识别造成识别神经组织，神经毒性不可避免，因此CART靶点和抗体选择需要避免造成神经毒性；CRS如果严重，可以及时应用托珠单抗和或激素能够预防或治疗神经毒性，这也与医护人员的经验有关，严格培训可以在一定程度上避免此现象的发生。

技术上可以做的工作是调研清楚、选择好的靶点，选择好的特异性识别抗体，还可以为CART加上安全开关，必要时杀死CART细胞。优化CAR-T以提高安全性和有效性的技术包括：1）调控T细胞激活程度以消除毒性；2）感知多种抗原并做出响应以对抗癌症复发；3）诱导控制细胞类型特异性的信号。如SUPRA（分离的、通用、可编程式；Split, Universal, and Programmable）即SUPRA-CAR(超级CAR)技术。

Q2.  尽管有2个CAR-T产品已经获批上市，用于治疗年轻成人的ALL和DLBCL，但是仍存在疾病复发的风险。针对这一问题，有何解决办法或建议？

答：疾病复发与疾病本身有关、与CART细胞质量有关、与CART设计有关。如果肿瘤本身存在异质性，靶点不是100%在肿瘤细胞表达，靶点阴性的肿瘤细胞会复发；如果CART细胞质量（患者自身T细胞功能不好，或制造工艺不好）原因，患者T细胞原因不可避免，制造工艺可以摸索更好的工艺；CART设计如果能靶向更多的靶点，如双靶点CART，可以部分克服肿瘤异质性的问题，延长复发时间。

对于疾病复发风险考虑两方面问题，首先是回输后CAR-T细胞能否在患者体内有足够的持续存活时间，这个问题的解决在技术上主要依靠嵌合抗原受体结构的改良、单链抗体序列的人源化以及用特定表型CAR-T细胞进行回输等。第二个要考虑的就是抗原丢失产生免疫逃逸，从而导致复发，比如针对CD19抗原丢失导致的复发问题，诺华公司的解决方案是用CD22靶点进行代替，或者将CAR-T细胞作为骨髓移植前的桥接治疗手段。第三，可以设计可感知多种抗原并做出响应的CAR-T细胞，以对抗癌症的复发。如SUPRA-CAR。

Q3.  CAR-T 在血液肿瘤的治疗上效果有目共睹，但是在实体瘤上进展就不是那么快，原因是什么？目前是否有改进的方向？ TCR-T 是不是效果更好？

答：实体瘤主要是肿瘤免疫抑制微环境和肿瘤靶点的异质性以及CART细胞不容易充分接触肿瘤细胞（只能一点点蚕食）。改进可以从增强CART杀伤效果，双靶点CART，CART表达趋化因子增强免疫细胞浸润和PD1抗体联用以及化疗药联用来解决。

相对于CAR-T在血液肿瘤里取得的骄人成绩，其在实体瘤领域进展缓慢。这可能与实体瘤特有的免疫抑制微环境、所选择靶点不够特异和免疫疲劳有关。改进的方向之一是TCR-T技术。CAR-T是一种“换头”技术。把TCR的“头”直接换成一个由科学家重新设计靶向肿瘤的CAR抗体。TCR-T是一种“基因修改的TCR”技术。引入一个基因修饰过的TCR，来提高T细胞TCR对相应癌细胞相关抗原（TAA）的“亲和力”。

TCR-T效果更好这一说法尚缺乏更多的数据支持。理论上，与CAR-T相比，TCR-T可以靶向细胞内的蛋白质，而CAR-T仅能靶向细胞表面的蛋白质或聚合糖； TCR-T可以进入肿瘤组织内，对实体瘤可能有较好地效果。

Q4.  曾经有专家讲，CAR-T产品一旦获批，下一步需要解决的是生产工艺，您对此是怎么看的？ 如何降低T细胞生产成本以使更多患者获益？

答：对于细胞治疗产品，生产工艺的质量和稳定性非常重要，也是批准把关的重要部分。后期，随技术和研发规模的逐渐扩大，生产工艺的成本肯定是逐渐降低的，但降低的空间有限，可能质粒和病毒的大规模生产可以降低部分成本，但因CART是个性化生产，必须的生产和质控成本无法明显降低。

通用CART是降低成本的较好选择，就像质粒和病毒的生产一样，一次生产的数量多了，成本才能降低。但通用CART的产业化之路还很漫长。

王全军研究员

军事医学研究院毒物药物研究所

个人简介：

王全军，研究员，博士生导师，军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心主任，主要从事毒理学与药物非临床安全性评价研究（GLP）。

主持了国家“重大新药创制”科技重大专项等15个国家及省部级课题，申请专利8项，发表文章90篇。带领国家北京药物安全评价研究中心通过了中国CFDA GLP检查、美国FDA GLP 检查、国际AAALAC认证检查、中国环保部和农业部毒理GLP等检查;服务企业300 个合同项目；荣获首届“中国毒理学会优秀青年科技人才奖、第十五届中国药理学会青年药理学工作者、药明康德生命化学研究奖和中国实验动物学会科学技术二等奖”等奖励、2017年获（2017年中国产学研合作创新成果奖优秀奖）《全血象恢复1类生物创新药的产业化开发》。兼任国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心GLP检查专家、国家食品药品监督管理总局新药审评专家、国家食品药品监督管理总局医疗器械审评专家、中国人民解放军总后勤部卫生部药品评审专家、北京市药监局新药审评专家、国家农业部农药毒理学实验室资质检查专家、环境保护部化学物质环境管理评审专家委员会评审专家、中国毒理学会青年委员会副主任委员兼秘书长、中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会副主任委员兼秘书长、中国药理学会药物毒理专业委员会副主任委员和全军药学专业委员会药化药理专业委员会副主任委员等学术兼职。

想要了解更多关于CAR&TCR-T技术应用么？请关注2018年11月23-24号在上海举办“2018下一代CAR&TCR-T研讨会”。

重要提醒：

同期会特别举办自动化细胞培养主题沙龙。

沙龙形式：“咖啡馆”式圆桌讨论

时间地点：11月24日（周六）14:00-16:00， 上海康桥万豪酒店 沙龙厅（二楼会议室3+4）

沙龙环节：

1、主题分享环节：参与嘉宾就沙龙主题进行分享，每位发言时间为15-20分钟；

2、圆桌讨论环节：参与嘉宾就圆桌议题展开研讨；

3、提问互动环节：所有参会嘉宾展开互动讨论。

沙龙日程

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本次大会日程

参会和媒体合作：

何春幸

E-mail: chunxing.he@medsci.cn

Mt: 17321087523 或17321098232