伊布替尼治疗经治慢性移植物抗宿主病

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是一种具有多个临床表现的综合征，于同种异体造血干细胞移植后3～24个月发生，通常累及皮肤、肝脏、眼、口唇、上呼吸道、食道等。这种严重且危及生命的并发症发生率为30％至70％，会导致患者生活质量下降，是移植患者晚期非复发死亡的主要原因。标准的一线治疗——皮质类固醇——通常给药中位时间为2至3年。为降低皮质类固醇剂量，通常将之与其他免疫抑制剂（例如他克莫司和西罗莫司）联用作为前线或二线疗法，但缺乏改善疗效的临床证据。一线治疗后cGVHD持续且需要改变治疗方法的患者，其非复发死亡风险增加2.5倍。对初始治疗没有反应的cGVHD，仍然存在未满足的医疗需求。

伊布替尼（依鲁替尼、亿珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib）是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。B细胞受体的激活触发BTK信号传导途径，调节B细胞的生存。伊布替尼还抑制白细胞介素-2诱导的T细胞激酶（ITK）;由磷脂酶Cγ（PLCγ）介导的ITK刺激参与选择性激活T细胞亚群，影响对健康组织的免疫反应性。在临床前模型中，接受BTK或ITK缺陷骨髓移植的小鼠未发生慢性移植物抗宿主病（cGVHD），表明两种激酶在cGVHD发病机理中起关键作用。通过抑制BTK和ITK，伊布替尼具有为cGVHD提供临床益处的潜力。在临床前模型中，伊布替尼延缓了cGVHD的进展并改善了临床表现。近期分析显示，对同种异体造血干细胞移植后复发慢性淋巴细胞白血病患者，伊布替尼有较好的耐受性和有效性。

基于生物学原理和临床前数据，研究人员设计了一项1b/2期研究，以评估伊布替尼对慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者的安全性和有效性，患者接受至少1种全身性皮质类固醇激素治疗无效，且需要进一步治疗。根据该试验的结果，美国FDA批准伊布替尼用于1次或多次全身治疗失败后的cGVHD成人患者。伊布替尼也适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴性白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）患者的的治疗。

在所有治疗人群中，根据2005年NIH慢性移植物抗宿主病（cGVHD）反应标准评估的总反应率（ORR）为67％，完全反应CR率为21％，部分反应PR率为45％。5名患者停止治疗，在进行反应评估前退出研究。排除这5名患者后分析，反应可评估人群的ORR为76％。在28名反应者中，20名（71％）表现出≥20周的持续反应，22名（79％）在第一次反应评估时就观察到反应。对于在第13周进行第一次疗效评估的24名反应者，反应出现的中位时间为87天；对于在研究方案修订后入组并且在第5周进行第一次反应评估的4名反应者，反应出现的中位时间为30天。

分析显示，皮肤（88％）、口腔（88％）和胃肠（91％）等器官的反应率相似。在≥2个器官受累的25名反应者中，20名（80％）在≥2个器官中显示出反应。11名先前接受利妥昔单抗治疗的患者中，有10名进行了反应评估；其中7名（64％）对伊布替尼有反应。在基线时使用其他免疫抑制剂的患者（n=22），与不使用其他免疫抑制剂的患者（n=20）相比，最佳反应没有显著差异，ORR分别为64％vs 70％，CR率分别为18％vs 25％。

反应者的中位皮质类固醇剂量从基线每天0.29 mg/kg（范围，0.06-1.30 mg/kg）（n=42）降至第49周每天0.12 mg/kg（范围，0.00-0.18 mg/kg）（n=12）。五名反应者接受伊布替尼治疗后完全停用了皮质类固醇。总体而言，在研究期间26名患者（62％）每天皮质类固醇剂量<0.15mg/kg。

反应率的分析得到了患者报告结果分析的支持经治cGVHD患者接受伊布替尼治疗，产生了临床上有意义的反应且安全性可接受。

本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。