Science发布首个人类基因组“全分辨率”遗传图谱，揭示了人类遗传多样性机制

在人类的进化过程中，两种主要机制促进了人类DNA的多样性：基因重组和新生突变（de novo mutation）。这些过程共同保证了我们每个人都是独一无二的个体。此外，新生突变也是儿童期罕见疾病的主要原因之一。近日，来自冰岛deCODE Genetics公司的研究人员发布了首个利用全基因组测序数据开发的人类基因组遗传图谱，为我们提供了迄今为止关于人类进化两个关键驱动力之间位置、频率和联系的最详细信息，揭示了基因多样性是如何维持的，并为未来的医学研究提供了新的思路。

deCODE Genetics成立于1996年，这个拥有“世界上最有价值基因组数据库之一”的公司位于冰岛。由于冰岛的地理位置孤立、移民流入有限，冰岛人的基因拥有高度同宗同源性，成为遗传学的理想研究对象之一。同时，冰岛人拥有详细的家谱。更为有利的条件是，冰岛医疗保健体系也为基因译码研究者提供了十分完备的个人健康档案。deCODE Genetics的高质量基因组数据库使其成为生物技术领域全球顶尖公司之一。2012年，制药巨头安进（Amgen）斥资4.15亿美元全资收购了deCODE Genetics。2015年3月，deCODE Genetics公司在Nature Genetics杂志上连发四篇文章，展示了在同一个人群中进行的最大规模全基因组测序研究，向人们揭示了测序对于认识疾病的发生、生物多样性以及进化的深刻影响。

“在过去的20年里，deCODE一直致力于研究基因重组、新生突变与人类进化和疾病的关系。冰岛拥有独特的遗传资源，有助于深入探索我们人类自身，了解基因与健康、医学的关系。”deCODE首席执行官Kari Stefansson表示。

在本次发表于Science期刊的最新文章中，研究人员利用约15万名多代冰岛人的基因数据，揭示了约450万个交叉基因重组的精确位置，并精确定位了大约20万个新生突变。凭借这些信息，研究人员绘制了新的基因图谱，并对影响重组和突变率的因素进行了探索。据悉，这份基因图谱的平均分辨率为682个碱基对，这可能是迄今为止分辨率最高的基因图谱，在此前只存在“理论上的可能性”。

这项研究最重要的发现是，突变并不是像科学家长期以来假设的那样随机发生的。Kari Stefansson在一份声明中表示：“进化的经典前提是，它首先受到随机基因变化的驱动。但我们在图谱中非常清晰地看到，这个过程实际上是如何被系统地调控的——即由基因组本身以及重组和新生突变之间的关联所决定。”

交叉重组和新生突变驱动遗传多样性。图片来源：deCODE Genetics

他们指出，交叉事件在基因组中的分布是非随机的。例如，68.4％的父系交叉和52.5％的母系交叉发生在Pratto DSB区域，即人类睾丸减数分裂过程中容易发生双链断裂的区域，尽管这些区域仅占人类基因组的3%。此外，研究人员还评估了交叉对突变形成的影响。利用全基因组测序，研究人员发现了200,435个新生突变。通过计算，研究人员发现，出交叉事件附近的突变率比基因组平均值高约50倍，并且突变率随着距离的增加而下降。

此外，这些突变还因父母而异。虽然C至T突变都在父系和母系交叉附近出现，但父系交叉附近的这种突变往往发生在CpG环境中，但母系交叉附近的突变则没有。研究人员认为，这可能是由于生殖系发育过程中减数分裂的性别特异性时间差异所造成的。类似的，研究人员还注意到表观遗传因子对交叉的影响。在转录区域，包括H3K36me3和H4K20me1组蛋白标记的区域，交叉的频率较低；而在增强子区域，如H3k27ac和H3K4me1组蛋白标记的区域，交叉则更为常见。研究还表明，重组率也随着母亲的年龄而增加，但似乎不受父亲年龄的影响。与此同时，研究人员还进行了一系列全基因组关联研究，以揭示影响重组率和相关表型的基因位点。

Kari Stefansson表示，虽然目前的研究并不是针对导致基因疾病的任何特定突变，但它阐明了进化和多样性产生的基本过程，同时也为未来的人类健康研究奠定了基础。他还指出了利用这些发现来辅助癌症研究的可能性。“我们对新突变和重组的研究可以作为模型来试图了解癌症中发生的突变和基因组重排。”他最后说到。

参考资料：

1. Characterizing mutagenic effects of recombination through a sequence-level genetic map

2. deCODE publishes the first full-resolution genetic map of the human genome

3. High-res genetic map by Amgen's deCODE offers new insight for disease research

4. New Human Genome Map Sheds Light on Mechanisms of Genetic Diversity