全球非小细胞肺癌治疗药物汇总

据CA: A Cancer Journal for Clinicians发布的全球癌症报告显示，2018年全球新增癌症病例大约为1810万，并有960万人死于癌症。其中肺癌是最常见的类型，占所有癌症病例的11.6%，占癌症死亡总人数的18.4%(如图1所示)。

图1. 2018年10种最常见癌症的类型及致死病例分布

Source: GLOBOCAN 2018

根据世界卫生组织对肺癌的组织病理学分类，肺癌可分为腺癌、鳞癌、小细胞癌等亚型。由于除小细胞肺癌外的其他亚型在治疗方法等特点上存在共性，所以统称为非小细胞肺癌(NSCLC)，占肺癌比例超过80%。大部分肺癌患者初次确诊时已是晚期，很多人即使早期被确诊，在经过手术、化疗或放疗后依然会复发，5年生存率仅有20%左右，所以该领域仍有很大临床需求亟待满足。

1. 非小细胞肺癌治疗药物

目前NSCLC治疗药物主要分为小分子靶向药物、肿瘤免疫药物以及抗血管生成药物三种。

1.1 小分子靶向药物

靶向药物是根据驱动基因突变而设计的。研究发现，60%的肺腺癌及50-80%的肺鳞状细胞癌中存在驱动基因突变。NCCN(美国国立综合癌症网络)推荐检测的生物标志物有EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF突变等。目前已上市的小分子靶向药物主要包括EGFR-TKI和ALK-TKI。

1.1.1 EGFR-TKI

EGFR是NSCLC最常见的驱动基因，在亚洲NSCLC患者中占比高达50%。目前EGFR-TKI药物分为三代，第一代主要靶向Del19、L858R等常见突变，第二代在此基础上增加了S7681I、L861Q、G719X等罕见突变，而第三代则增加了T790M突变，已上市的EGFR- TKI药物见表1所示。

表1. 已上市的EGFR-TKI药物

Source: Cortellis、网络公开信息整理

1.1.2 ALK-TKI

在3-7%的NSCLC患者中，ALK基因会与EML4基因融合而产生EML4-ALK融合致癌基因。EML4-ALK融合致癌基因也叫作ALK基因重排，它可能导致自磷酸化，并诱导下游信号转导，从而促使细胞生长和增殖(已上市的ALK-TKI药物见表2所示)。

表2. 已上市的ALK-TKI药物

Source: Cortellis、网络公开信息整理

1.2 肿瘤免疫药物

肺癌是PD-(L)1抑制剂重要适应症之一，已上市的肿瘤免疫药物如表3所示。Opdivo在NSCLC适应症方面比Keytruda早获批7个月，但Keytruda率先取得NSCLC的一线用药资格，使其市场份额超越Opdivo(如图4所示,此处只统计BMS的Opdivo销售额)。Imfinzi凭借不可切除、化疗后未进展III期NSCLC的适应症获批极大推动了其全球市场业绩，预计2019年Q3将在国内上市。Tecentriq在美国已获批成为非鳞状NSCLC一线疗法，2019年2月刚刚在国内申请上市。

表3. 已上市的肿瘤免疫药物

Source: Cortellis、网络公开信息整理

1.3 抗血管生成药物

抗血管生成药物可分为两类：以VEGF或VEGFR为靶点的单抗和以VEGFR为靶点的小分子酪氨酸酶抑制剂。目前已上市的抗血管生成药物及销售额如下所示(表4与图5)。

表4. 已上市的抗血管生成药物

Source: Cortellis、网络公开信息整理

2. 开发中的疗法

尽管针对NSCLC的治疗已取得巨大进步，但NSCLC患者仍需要更多的治疗选择，研究人员也从未停止探索。比如，通过疫苗来对抗癌症的尝试已进行了数十年，不幸的是大多数疫苗都未能表现出对实体瘤有明确疗效。但随着对肿瘤生物学、免疫系统、患者的免疫表型和肿瘤微环境的理解加深，以及新技术和药理学的发展，人们又重新思考使用疫苗治疗NSCLC。

大多数新疫苗已被证明对人类安全且耐受性良好，但响应率、OS(总生存期)和PFS(无进展生存期)较低。预测性和反映应答水平的生物标志物有助于更精准地选择目标NSCLC人群，使他们受益于特定的疫苗产品，目前新的组合疗法正在试验中，比如疫苗与化疗组合、疫苗与免疫检查点抑制剂组合以及三者的联合疗法。

另外，已公开发表的文章表明miRNA与NSCLC的治疗之间存在相关性，但所涉及的详细机制尚未阐明。初步研究证明，miRNA可能作为诊断或预后的生物标志物，并成为治疗NSCLC的新靶点。

3. 总结

中国30-40%的NSCLC患者携带驱动基因突变，对于这类患者可以使用靶向药物治疗。但有些驱动基因突变率较低，且某些常见基因突变也存在罕见突变亚型，所以目前小分子靶向药物的开发也更多地考虑到罕见驱动基因突变以及罕见突变亚型。对于驱动基因突变阴性，以及对小分子靶向药耐药后没有其他靶向药物选择的患者，肿瘤免疫疗法的面世给他们带来了福音。预计免疫检查点抑制剂或将占据NSCLC药物市场的大部分份额(如图6所示)。

2014–2024年7个主要市场(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本)NSCLC治疗用药预测

Source: Nature Reviews Drug Discovery

结合2018年ASCO大会的报告来看，目前NSCLC治疗主要有三个特点和趋势：一是生物标志物的识别比预想中要复杂，但可以寄希望于新一代的基因工具来筛选NSCLC患者;二是单一的生物标志物对疗效的预测能力有限，需要考虑多模式生物标志物组合，如TMB、PD-L1和基于血液的检测;三是单药治疗有效率较低，组合疗法将成为未来NSCLC的标准治疗方式，比如免疫与免疫、免疫与化疗及免疫与抗血管生成药物的联用。但碍于当前技术能力所限，还无法准确预测哪种组合更加有效，这也是近来各PD-(L)1厂家积极寻求合作的原因。希望技术早日有所收获，惠及更多患者。文章来源于肺癌免费治疗临床招募公众号：ai帮帮之声