深度 | 为什么说阿比多尔是抗新冠病毒的潜在有效药？
原标题：深度 | 为什么说阿比多尔是抗新冠病毒的潜在有效药？
——李兰娟院士建议将阿比多尔列入国家诊疗方案(卫健委试行第六版)
新型冠状病毒感染的肺炎疫情仍在不断蔓延。
百度疫情实时大数据报告显示：截至2月5日12:40，确诊病例2.4万余例，疑似病例2.3万余例，均较昨日增加仅4千例，疫情防治形势十分严峻。
好消息也不断！火神山医院正式交付，1000张床位2月4日开始收治患者。29省市已累计有近1000例患者治愈出院，较昨日增加近300例。武汉13座“方舱医院”陆续建成，将用于收治确诊轻症患者收治。
抗新型冠状病毒药物研究也取得重大进展！
据长江日报报道，2月4日，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队，在武汉公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果。
李兰娟院士说，根据初步测试，在体外细胞实验中显示：
阿比多尔在10～30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。
她还说，抗艾滋病药物克力芝对治疗新型冠状病毒感染的肺炎效果不佳，且有毒副作用。她建议将阿比多尔等两种药物列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》。
李兰娟院士团队成员、浙江援鄂重症救治组领队、浙大一院副院长陈作兵提醒，“这两种药为处方药，患者一定要在医生的指导下服用”。他还介绍，现在阿比多尔等两种药物已经在浙江省新型冠状病毒感染的肺炎患者中使用，下一步计划用这两种药物替代其他效果欠佳的药物。
此前，丁香园也在有关“新型肺炎解药在哪里？”的文章中报道了潜在有效药（国内已获批上市）之一的阿比多尔相关信息：
阿比多尔是一种广谱抗病毒药，主要治疗A、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染，在近些年有较多研究证明其对SARS-CoV及MERS-CoV冠状病毒均有一定的抑制活性。在2020年1月22日发布的《武汉协和医院处置2019新型冠状病毒感染策略及说明》中有提及。
那么，这个受院士专家推荐、受媒体热切关注的阿比多尔到底是一个什么药呢？它到底能否抗新型冠状病毒？是不是一个值得应用的潜在有效药呢？今天我们就来详细了解下。
1、阿比多尔是个什么药？
说到阿比多尔，我们必须要知道的一个事实是，阿比多尔是前苏联药物化学研究中心研制开发的，是一种非核苷类广谱抗病毒药物。治疗由A、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染。为预防和治疗流行性感冒药，通过抑制流感病毒脂膜与寄主细胞的融合而阻断病毒的复制。本品尚具有干扰素诱导和免疫调节作用。成人一次0.2g（2片），一次3次，服用5日。在俄联邦，盐酸阿比多尔可用于防治2岁以上儿童的流感，也可用于防治SARS冠状病毒、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他引起急性呼吸道病毒感染的病毒。
1993年，阿比多尔在俄罗斯首次上市，且为OTC药物。被俄罗斯国家药典委推荐给成年人和儿童作为甲型和乙型流感病毒的预防和治疗用药；被俄罗斯联邦健康保健会及发展部列为医生无偿医疗救助和急救机关必备的药品。
2006年，江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂获批生产原料药和片剂，玛诺苏®上市，用于治疗由A、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染。
2007年，江苏吴中医药集团阿比多尔获得“国家重点新产品”证书。
近10年，获得了国内诸多诊疗方案推荐用于流感及社区获得性肺炎等。
公开数据显示，目前国内已获批上市的阿比多尔制剂（片剂、分散片、胶囊、颗粒）共有5家企业文号在使用。此外，还有江苏吴中医药等2家原料药生产企业。PDB数据库显示，2016年至今，我国重点城市样本医院中阿比多尔市场逐步回升，其中具有“原料制剂一体化”优势的江苏吴中医药市场占比最高。
（数据来源：PDB药物综合数据库）
2、阿比多尔能抗新型冠状病毒吗？如何作用的呢？
根据2020年1月22日发布的《武汉协和医院处置2019新型冠状病毒感染策略及说明》，“阿比多尔在体外有抗SARS冠状病毒的作用，推测有效。” 且武汉协和医院有患者使用阿比多尔后症状缓解。
通过检索，我们找到了阿比多尔体外抗SARS和MERS冠状病毒的相关研究结果，摘录如下：
纪晓光等研究显示：阿比多尔体外对SARS有显著的抑制作用[1]，半数抑制浓度IC50为5.26μg/mL，疗效显著优于利巴韦林。（经中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所鉴定）
2004年起，由MasterickTM申请获得SARS治疗专利权，再次证明阿比多尔体外对SARS有比较确切的抑制疗效[2]。
2018年，广州呼吸健康研究院呼吸疾病国家重点实验室在《广东医学》杂志发表的一篇文献还指出，阿比多尔具有体外抑制MERS冠状病毒复制的作用[3]。
2020年2月4日，李兰娟院士团队又公布了阿比多尔体外细胞实验结果：阿比多尔在10～30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。
这些研究显示，阿比多尔对SARS和MERS的病毒病原体均有活性，而它们也同属于β属冠状病毒，且与2019-nCoV在结构上非常相似，推测可以阿比多尔有效抑制新型冠状病毒。
作用机制方面，阿比多尔通过明确的“三重途径”抗流感病毒，其针对不同病毒的作用机制可能不完全一样，还需要继续深入研究。
①阿比多尔与其他单靶点抗病毒药物的作用机制不同
神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦）、HIV蛋白酶抑制剂（利托那韦）等单靶点抗病毒药物作用机制单一, 临床应用可能易于产生耐药，而病毒易于发生变异，一旦耐药毒株在人群中发生流行, 治疗将非常困难。
阿比多尔用于治疗流感10余年, 目前尚无耐药报道、未在人群中发现耐药株，可见阿比多尔与单靶点抗病毒药不同，有多种抗病毒的机制。对病毒的直接作用，不仅可能干扰对病毒的吸附，也可能干扰病毒的脱壳及病毒蛋白与细胞器膜的相互作用。
②已知的以抗流感病毒为主的作用机制
阻止病毒入胞：阻内吞：阿比多尔通过干扰网格蛋白依赖型内吞作用来抑制病毒进入[4] 。阻融合：阿比多尔抑制病毒脂膜-内吞囊泡膜的融合[5]，发挥膜融合抑制作用。得益于这样的作用机制，阿比多尔有着比奥司他韦更广泛的抗病毒谱。
诱生干扰素：阿比多尔通过激活2,5-寡聚腺苷酸合成酶（OAS），诱导干扰素生成，降解病毒mRNA，阻止病毒复制。具有强烈的诱生干扰素作用，可在较短时间（24h）诱导呼吸道局部黏膜产生足量干扰素，并于第4d在呼吸道局部形成广谱抗病毒状态。提高机体免疫功能和吞噬病毒的能力，比注射疫苗产生作用的时间（一般为14 d）更快[6]。
提高机体免疫：阿比多尔可激活吞噬细胞，增强非特异性免疫[7]。阿比多尔对免疫低下患者的多项免疫学参数（CD4+、CD8+、B细胞及血清免疫球蛋白）均有明显的改善作用[8]。
③未知的其他阻止病毒进入细胞的作用机制
由于阿比多尔是一个广谱的抗病毒药物，抗病毒活性不仅针对流感病毒有效，还包括其他呼吸道病毒（呼吸道合胞病毒、副流感病毒，鼻病毒，冠状病毒等[9]，它阻止病毒进入细胞的作用谱很广泛（对于流感病毒，它可以干扰病毒通过HE受体进入细胞这个途径），其阻止不同病毒进入细胞的另外机制还有待继续研究。
④未知的可能的抗新型冠状病毒的作用机制
冠状病毒包膜中有多种糖蛋白可介导病毒侵入细胞，如Spike糖蛋白可结合细胞表面ACE2受体、HE（Hemagglutinin acetylesterase）可结合细胞表面的糖基（如唾液酸）等。
目前，2019-nCoV的晶体结构尚未研究彻底，尚不清楚2019-nCoV上是否表达HE及其表达的程度。如果2019-nCoV的表面表达HE，则阿比多尔可能干扰2019-nCoV通过HE受体进入细胞从而发挥膜融合抑制作用；同时，也不排除阿比多尔通过其他阻止病毒进入细胞的机制，或其他途径对病毒的作用机制，这些都还待研究。
3、阿比多尔临床疗效有何依据？
①我们先来看一看阿比多尔已发表的相关研究文献数据。
在中国知网分别输入关键词“阿比多尔”、“阿比朵尔”、“arbidol”和“umifenovir”，共检索出258篇文献，包含中文文献143篇，外文文献115篇。
仅分析中文文献
从学科分类分析，药学研究占65.75%，临床医学研究占13.7%。临床医学研究领域包含流行性感冒、流行性感冒诱发慢阻肺急性加重、急性呼吸道病毒感染、病毒性上呼吸道感染、病毒性肺炎、手足口病、毒性红斑、病毒性角膜炎、病毒性心肌炎等。
从文献来源分析，不乏高质量期刊，如《中国新药杂志》《中国临床药理学杂志》《中国药学杂志》均为核心期刊。
这是其中一篇阿比多尔治疗成人流感的文献。王孟昭等通过232例流感患者的临床研究提示，在流感发病早期使用阿比多尔可缩短病程、减轻症状，安全性和耐受性好[10]。
以上可以看出，阿比多尔上市以来，相关研究文献的数量及质量相对不少，尤其是临床医学研究领域相对集中，以广谱抗病毒方面临床应用为主，且疗效确切。
②再来看一看本次新冠病毒肺炎患者使用阿比多尔治愈出院的报道：
湖北卫视1月28日新闻报道：武汉协和医院首批感染的3位本院医护人员康复出院。作为主管医生，呼吸与危重症医学科周琼教授在采访时介绍：患者主要口服阿比多尔和α-干扰素雾化吸入来进行抗病毒治疗等。
上海新民晚报1月28日报道：在复旦大学附属上海市公卫临床中心治疗的2位新型冠状病毒感染患者康复出院。医务部主任、感染病专家沈银忠教授（中国内地唯一一位参与制定WHO新型冠状病毒感染临床管理指南的专家）简单介绍了这次治疗经过：为他们（小金和李女士）选择了阿比多尔等药品，同时还使用了抗菌药物等进行综合治疗。
http://paper.xinmin.cn/html/xmwb/2020-01-29/1/56314.html
真实的媒体报道，真实的治愈出院。
在说明书没有新型冠状病毒感染的适应症、也缺乏足够的人体研究数据和经验的前提下，临床使用了阿比多尔治疗新冠病毒肺炎，医学上属于尝试性治疗，为适应证外使用（off-label），也确实取得了一定疗效。
4、阿比多尔安全性如何？
关于不良反应，说明书中明确写道：不良事件发生率约为6.2%，主要表现为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶增高。
禁忌：对该药物过敏者禁用。65岁以上老年人用药的安全性尚不明确。
注意事项：孕妇及哺乳期妇女、严重肾功能不全者慎用或遵医嘱。药物对于有窦房结病变或功能不全的患者的意义尚不明确，建议该类人群服用本品慎重考虑。俄罗斯说明书显示：阿比多尔为低毒性药物（LD50>4g/kg）。以推荐剂量口服时，对人体无任何副作用。
5、阿比多尔应该怎么用？
除了上述《武汉协和医院处置2019新型冠状病毒感染策略及说明》提及的用法之外。
科技核心期刊《医药导报》1月30日网络首发的武汉同济医院《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗快速指南（第三版）》也有推荐经验性使用阿比多尔。
经验性抗微生物治疗：若有地方性流行病学史或其他感染相关的危险因素（包括旅行史或接触动物流感病毒）时，经验疗法应包括神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦）或膜融合抑制剂（阿比多尔）。
据多方媒体报道，武汉以外，其他省市较多三级医院的呼吸科、感染科和急诊科知名专家均有提到阿比多尔可作为尝试用药。
中日友好医院呼吸与危重症医学科病区主任林江涛教授1月22日接受健康时报采访时表示，如今阿比多尔等病毒血凝素抑制剂抑制正在被使用，这类药物可以阻止病毒和细胞的粘附，但疗效要观察。
（可查看https://baijiahao.baidu.com/s?id=1656497452710303233&wfr=spider&for=pc）
浙江大学附属第一医院感染科主任盛吉芳教授1月24日接受都市快报采访时表示，现在是三联在用，其中就包括阿比多尔。
周悘说微信公众号发布的一篇“居家治疗攻略丨疑似感染新冠病毒，自我隔离四天好转，同济医院周医生怎么做到的”文章中提到：
武汉同济医院心内科周宁副教授，自己感染了2019-nCoV，在家做了自我隔离。用盐酸阿比多尔和莫西沙星抗病毒和抗细菌感染，并结合其他的对症处理，四天后好转。
周主任在后记中写道：抗病毒药物或许管用，如果高度怀疑是新型冠状病毒感染，可以在早期开始服用盐酸阿比多尔片，每天3次，每次2片，并加上抗菌素等预防合并细菌感染。
河北省卫健委也推荐新型冠状病毒感染的肺炎确诊前可早期酌情应用阿比多尔（200mg，每日3次）。 综上，正是由于阿比多尔以往临床应用安全、有效，且针对本次新型冠状病毒“推测有效”，因此在本次疫情爆发伊始，便进入了众多省市“抗新型冠状病毒感染的肺炎”保障用药清单，目前阿比多尔已准入18个省份防控疫情产品储备目录或防控药品绿色通道。
阿比多尔“能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应”，成功治愈了多例新冠病毒肺炎患者，是一个名副其实的潜在有效药。期待阿比多尔早日列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》，造福更多新冠病毒感染患者！
最后，实践是检验真理的唯一标准。
一个潜在有效药，最终是否有效，还需要科学严谨的临床试验去证实，我们也期待阿比多尔在抗2019-nCoV冠状病毒感染方面的研究尽早启动、尽快结果，为打赢这场疫情防控阻击战贡献力量。
2月4日立春，春天来了。
祝福更多患者早日治愈出院！
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[3]关文达,杜秋伶,江海明,等.阿比多尔与连花清瘟胶囊对中东呼吸综合征冠状病毒的体内外抑制作用比较[J].广东医学,2018,39(23):3454-3458.
[4]Blaising J , Lévy, Pierre L, Polyak S J , et al. Arbidol inhibits viral entry by interfering with clathrin-dependent trafficking[J]. Antiviral Research, 2013, 100(1): 215-219.
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[6]王洪波,樊凤艳,祁术元,等.聚肌胞、阿比朵尔诱导产生干扰素最短时效研究[J].海南医学,2014,25(22): 3280-3282.
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