FDA 最新发布！孟鲁司特钠遭黑框警告：严重神经/精神事件和自杀风险

3 月 4 日美国 FDA 对孟鲁司特钠发布黑框警告，强调医护人员应意识到孟鲁司特钠可能带来严重神经/精神事件风险，包括抑郁、自残、自杀倾向。

这项警告来源于 FDA 的不良反应上报系统收集的数据和观察性研究数据。目前孟鲁司特钠引起心理健康风险的几率未知，但后果严重，从 1998～2019 年，有 82 例自杀与孟鲁司特钠相关。FDA 认为在某些病人中孟鲁司特钠的风险大于收益，特别是用其他方式可以控制的哮喘和季节性鼻炎。

1、各机构早已发布相关警示

孟鲁司特钠是一个 1998 年上市的白三烯受体拮抗剂，适用于 2 岁至 14 岁儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩；还适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状（2 岁至 14 岁儿童的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎）。

曾有报道显示，服用孟鲁司特钠后可能出现神经/精神事件，如噩梦、非特定性焦虑、攻击性、睡眠障碍、失眠、易怒、幻觉、抑郁、兴奋过度和人格障碍。

此前多个国家相关机构对孟鲁司特钠神经/精神事件提出过警示：

2018 年 12 月 7 日，澳大利亚 TGA 基于孟鲁司特钠与精神疾病风险（如激动，睡眠障碍和抑郁）之间存在已知的关联，甚至在极少数情况下出现包括自杀性的思维和行为，对孟鲁司特钠采取新的风险管理措施，建议明确风险、提示风险并主动提供咨询。

2019 年 9 月 20 日，英国 MHRA 警告：孟鲁司特钠有导致精神异常反应的风险，开具处方者应警惕服用孟鲁司特钠患者发生的精神异常，如果发生该种不良反应应仔细考虑是否要继续服用的收益和风险。

2019 年 9 月 27 日，FDA 事务委员会召开联合会议，讨论对服用孟鲁司特钠治疗哮喘和过敏的儿童发生神经病学的安全事件进行审查。

在说明书中也有相关不良反应的记载：

来源：用药助手 APP

2、神经/精神不良反应在儿童中更普遍

调查显示孟鲁司特钠的神经/精神不良反应的发生率比目前报道的更普遍，尤其是在儿童中。

自孟鲁司特钠上市至 2009 年 1 月 31 日，加拿大卫生部共收到 13 例关于孟鲁司特钠引起自杀或自残行为的疑似不良反应报告，其中有 8 例在减少用药剂量或停止用药后反应有所减轻，1 例再次用药后又复发；在此期间，加拿大卫生部还收到了另外 29 例有关孟鲁司特钠引起抑郁、敌意行为或精神病的疑似不良反应报告，其中 19 例在停止用药或减少用量后反应有所减轻，4 例再次用药后又复发；在这 42 例报告中，26 例患者年龄在 18 岁以下，5 例未明确年龄，尚未出现死亡病例。

2014 年到 2018 年期间，英国大约有 1400 万份孟鲁司特钠的处方，MHRA 共收到 219 例疑似产生神经/精神不良反应的报告。在英国，孟鲁司特钠最常被报道的神经/精神反应是噩梦/夜惊、抑郁、失眠、攻击性、焦虑和行为异常或行为改变，所有年龄组均报告了这些不良反应，但噩梦/夜惊、攻击和行为改变在儿童中更常见。

欧盟（EU）的审查评估了非常罕见的言语障碍病例报告，即「口吃」，大多数病例发生在 5 岁以下儿童中，在孟鲁司特钠使用后不久（中位时间到发病 8 天）后发生，有时与其他可疑的神经/精神事件同时发生 。

2011 年国内有文献报道：患儿，男，5 岁，因支气管哮喘，给予孟鲁司特钠咀嚼片（每日一次，每次 5 mg，晚上服用）、丙卡特罗片（口服）、布地奈德（雾化吸入）、特布他林（雾化吸入）等药物治疗，用药 2 天后，患儿咳嗽、气喘明显减轻，但出现大笑、大喊、打人、咬人等精神异常表现，暂停孟鲁司特钠咀嚼片，其它治疗不变，2 天后患儿精神症状消失，再次给予口服孟鲁司特钠 5 mg，当晚患儿再次出现精神异常症状。

3、还存在哪些不良反应？

除神经/精神不良反应外，孟鲁司特钠说明书记载的不良反应还有：

感染和传染：上呼吸道感染；

血液和淋巴系统紊乱：出血倾向增加；

免疫系统紊乱：包括过敏反应的超敏反应、十分罕见的肝脏嗜酸性粒细胞浸润；

心脏紊乱：心悸；

呼吸，胸腔和纵隔系统紊乱：鼻衄；肺嗜酸性粒细胞增多症；

胃肠道紊乱：腹泻、消化不良、恶心、呕吐；

肝胆紊乱：ALT 和 AST 升高、十分罕见的肝炎（包括胆汁淤积性，肝细胞和混合型肝损害）；

皮肤和皮下组织紊乱：血管性水肿、挫伤、多形性红斑、结节性红斑、瘙痒、皮疹、荨麻疹；

肌肉骨骼和结缔组织紊乱：关节痛、包括肌肉痉挛的肌痛；

肾和泌尿系统紊乱：儿童遗尿症（偶见）；

其他紊乱和给药部位情况：衰弱/疲劳，水肿，发热。

4、哮喘和过敏性鼻炎如何替代用药？

哮喘：

哮喘首选用药为吸入性糖皮质激素，如症状未改善，可选择增加糖皮质激素剂量、联用长效 β2 激动剂或使用孟鲁司特钠，目前最新的哮喘指南 GINA 2019 推荐对 6~11 岁增加糖皮质激素剂量或联用长效 β2 激动剂，12 岁以上及成年人推荐首先联用 β2 激动剂。

过敏性鼻炎：

过敏性鼻炎首选用药为鼻用糖皮质激素，如症状未改善，可选择添加鼻喷抗组胺药、口服抗组胺药、或使用孟鲁司特钠，其中联用鼻喷抗组胺药效果更好。

5、总结

孟鲁司特钠应在医护人员的指导下谨慎使用：

警惕服用孟鲁司特钠患者的精神异常反应；

建议患者及其护理人员仔细阅读患者信息手册中关于精神异常反应现象的列表，并在发生时立即就医；

仔细评估如果发生精神异常反应后继续治疗的风险和收益；

注意语言障碍（口吃）和强迫症症状等精神异常反应。

知识拓展：什么是黑框警告？

黑框警告是美国 FDA 对上市药物采取的一种最严重的警告形式，要求在药品说明书最靠前、最醒目的位置添加粗加黑的方框，对药物的使用风险进行提醒。

被黑框警告并非对某一个药物直接判了死刑，其主要目的在于提醒临床医生和药师：需要严格把握用药的适应症、使用人群，并且注意用法用量，避免滥用药物，以求在发挥药品疗效的同时最大程度确保患者的用药安全。

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