再论复阳：中科院恒河猴模型发现，康复后不会再次感染新冠病毒

本文作者：EVEE

近期，国家卫健委在最新发布的《新冠肺炎诊疗方案（试行第七版）》中对新冠肺炎患者出院后的健康监测标准进行了强化，建议其在出院后接受 14 天的隔离管理和健康状况监测。

图源：《新冠肺炎诊疗方案（试行第七版）》

而这一强化措施也许与国内外多地出现的新冠肺炎患者「复阳」现象有关—— 据报道，国内外多地出现患者出院后核酸检测复查呈阳性的现象，这些患者在出院后不得不返回医院继续进行观察。

一个饱受关注的问题是：新冠肺炎患者从感染中恢复后，是否具有二次感染风险？近期两项相关研究也许能为我们提供部分参考。

Nature 子刊：新冠患者恢复后，免疫力可持续至少 7 天

众所周知，人体依靠体内一系列的免疫反应（非特异免疫和特异性免疫）来对抗病毒等病原体，其中特异性免疫反应有「特异、记忆和放大」三大特点，一些效应 T 细胞在患者恢复以后会存活下来，并进一步发展成功能性的成熟记忆 CD8+T 细 胞，为机体提供长期的免疫保护。

图源：Nature Reviews Immunology

一项 3 月 16 日发表在 Nature Medicine 上题为 Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19 的论文指出， 感染了新型冠状病毒的人会产生抗体，而且这种免疫能力可以持续至少七天。

图源：Nature Medicine

这篇研究报道了澳大利亚墨尔本市一名非重症新冠患者在患病后的免疫反应动态变化。

该患者 47 岁，是一名来自湖北武汉的女性，无武汉华南海鲜市场接触史，也没有与已知的新冠肺炎患者有过接触，自其出现症状后，研究者们对其进行了为期 20 天的医学观察。

图源： Nature Medicine

论文显示，患者于出现症状后 7 天核酸检测转阴；第 11 天出院，回家隔离；第 13 天，相关症状完全消失；第 20 天，患者健康状态依然良好，并未复发。

从出现症状后的第 7 天到第 20 天，患者血浆中与 SARS-CoV-2 特异性结合 IgM 和 IgG 抗体的水平逐渐升高。

图源：Nature Medicine

此外，研究者还在患者体内检测到与免疫反应相关的一系列细胞，如抗体分泌细胞（ASC）、滤泡辅助性 T 细胞（Tfh 细胞）、自然杀伤性细胞（NK 细胞）、活化的 CD4+ T 细胞以及活化的 CD8+ T 细胞。

重要的是，在患者症状完全缓解后，这些免疫学变化持续了至少 7 天（从第 13 天到第 20 天）。

图源： Nature Medicine

对此，研究人员认为，新冠病毒可以引发机体的免疫反应，并建议进一步在严重程度不同的新冠肺炎患者中监测上述免疫反应指标的动态变化，从而帮助我们更好地确定这些指标是否可用于评估新冠肺炎的严重程度，以期为疫苗的开发起到一定作用 。

正如纽约西奈山伊坎医学（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的病毒学家 Florian Krammer 在接受纽约时报采访时所说： 「在恢复中的患者，即使是最轻微的感染，也应留下至少在短期内抵抗病毒的免疫力。」

中科院恒河猴模型研究：康复后不会再次感染新冠病毒

另一项研究则用恒河猴模型回答了「康复后是否会再次感染」的问题。

3 月 14 日，中国医学科学院医学实验动物研究所、北京协和医学院、首都医科大学附属北京安贞医院的研究团队在预印本平台 bioRxiv 在线发表了最新研究 Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques，结果表明在恒河猴中，初次新冠病毒的感染可以保护后续暴露。

图源：bioRxiv

研究团队对 4 只成年恒河猴（编号 M1～M4）接种了 50% 组织细胞感染剂量（TCID50）新冠病毒，并采集了体重、体温、X 射线、血清取样、鼻/咽/肛拭子以及所有主要组织的数据。

图源： bioRxiv

初次感染后，4 只恒河猴中的 3 只出现体重减轻的现象，并伴有食欲下降、呼吸频率加快、驼背等其它临床症状的短暂出现。

图 源： bioRxiv

研究人员通过对鼻/咽/肛拭子进行核酸检测发现，恒河猴体内的病毒载量在感染后的第 3 天达到峰值后逐渐下降，并在大约 14 天后低至无法检测的水平。

图 源： bioRxiv

随后，研究团队在 M1 号恒河猴感染后的第 7 天对其实施安乐死，并对尸体进行解剖，以了解新冠病毒在恒河猴体内的分布情况以及组织病理学变化。

结果显示，在 M1 号猴的鼻、咽、肺、肠、脊髓、心脏、骨骼肌和膀胱等器官中均发现有新冠病毒复制。

图源：bioRxiv

存活下来的 M2～M4 号猴体内出现了免疫反应，产生了新冠病毒的特异性抗体。

与感染后的第 3 天和第 7 天相比，这 3 只猴子的在感染后第 14 天、第 21 天和第 28 天体内病毒特异性抗体均显著升高。

图 源： bioRxiv

接着，研究人员对 M3 号和 M4 号猴进行同等剂量的病毒二次感染，M2 号猴则作为空白对照。

有趣的是，在二次感染后，M3 号和 M4 号猴只出现了短暂的体温升高，并未出现体重减轻等症状，鼻/咽/肛拭子中病毒检测均为为阴性。

随后，M3 猴在二次感染后的第 5 天被进行了安乐死和尸检，以期与 M1 号猴进行对比，以确定二次感染后病毒分布和组织病理学变化。 与 M1 号猴相比，M3 号猴体内的所有组织中均未发现病毒复制。

图 源： bioRxiv

同时，不同于 M1 号猴，M3 猴的肺组织中也没有发现病理性损伤和新冠病毒的抗原。此外，空白组的 M2 号猴也没有出现复发感染现象。

图 源： bioRxiv

至此，研究人员认为，感染新冠病毒的恒河猴在康复后不会再次感染同一病毒，单次感染的猴子在康复后也不会出现复发现象。

当然，这只是一项非人灵长类模型中进行的实验，实验动物数量仅为 4 只，且两次感染之间的间隔期较短，人类在康复后会不会二次感染新冠病毒，初次感染形成的免疫能维持多久还不得而知。

参考：SARS 暂无再次感染报告，MERS 仅一例

尽管对新冠病毒感染患者康复后是否会二次感染的研究仍然数量极为有限，但以同属冠状病毒的 SARS 和 MERS 参考来看，截至目前，暂时没有关于 SARS 病毒再次感染的报告， MERS 康复患者再次感染的情况也仅有一例。

图源： Journal of virology

在对 12 名 SARS 康复者的 CTL 免疫应答研究中，研究者发现在痊愈后 1 个月时，这些患者的体内可以检测到针对 SARS 病毒蛋白抗原表位的特异性 CTL 的存在，提示对于冠状病毒感染的免疫保护，可能需要依赖抗体与 CTL 应答的同时作用。

图源：Journal of Virology

此外，一项针对 MERS-CoV 的研究表明，患者体内免疫反应的强度取决于感染的严重程度。

图源：Emerging Infectious Diseases

具体来说，在无症状、上呼吸道感染、肺炎、重症肺炎这四类严重程度不同的患者体内，免疫应答的强度并不相同。2 例重症 MERS 患者在感染后 18 个月仍然可以检测到抗体应答，其他三类患者虽然产生了免疫反应，但是其免疫力似乎会在一年内减弱，并在 18 个月后不具有可检测的抗体应答。

图源： Emerging Infectious Diseases

新冠病毒感染患者康复后是否会再次感染，人体抗体与 T 细胞免疫应答的规律是什么，仍有待更多的研究进行揭示，我们期待更多进展为疾病的预后以及疫苗设计提供更多的参考。 （责任编辑：gyouza）

题图来源：图虫创意

参考文献

1. Kaech, S. M., & Cui, W. (2012). Transcriptional control of effector and memory CD8+ T cell differentiation. Nature Reviews Immunology, 12(11), 749-761.

2. Thevarajan, I., Nguyen, T.H.O., Koutsakos, M. et al. Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nature Medicine (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0819-2

3. Linlin Bao, Wei Deng, Hong Gao et al. Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques. bioRxiv. (2020). https//doi.org/10.1101/2020.03.13.990226

4. Alshukairi, A. N., Khalid, I., Ahmed, W. A. et al. Antibody response and disease severity in healthcare worker MERS survivors. Emerging infectious diseases (2016), 22(6), 1113.

5. Wang YD, Sin WY, Xu GB, Yang HH, Wong TY, Pang XW, He XY, Zhang HG, Ng JN, Cheng CS, Yu J, Meng L, Yang RF, Lai ST, Guo ZH, Xie Y, Chen WF. T-cell epitopes in severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus spike protein elicit a specific T-cell immune response in patients who recover from SARS. J Virol. 2004; 78(11):5612-8.