《科学》全景式揭示新冠病毒“致命性”：从大脑到脚趾，都可能是它的攻击目标

最近的某一天，在约20张病床的重症监护病房中，医生Joshua Denson对两名癫痫发作患者进行了评估，其中许多患者患有呼吸衰竭，另一些患者的肾脏处于岌岌可危的状况。

临床医生和病理学家正努力了解冠状病毒通过人体内撕裂时所造成的损害。他们意识到，尽管肺部为零，但其覆盖范围可以扩展到许多器官，包括心脏和血管、肾脏、肠道和大脑。

领导着多项新冠临床数据的耶鲁-纽黑文医院心脏病专家Harlan Krumholz表示：“几乎可以攻击人体中的任何器官部位，并造成毁灭性后果。”

血液凝结是否会使一些轻度病例转变为危重症？在最坏的情况下是否会出现过度的免疫反应，这类药物治疗有用吗？

尽管现在每周有1000多篇论文涌入期刊和预印本服务器，但由于该病毒的行为就像人类从未见过的病原体一样，它在我们面前仍然是那么难以捉摸。

日前，知名期刊《科学》（Science）重磅发文，全景式揭示新冠病毒的“致命性”：从大脑到脚趾，都可能是它的攻击目标！

感染开始

当被感染的人排出载有病毒的飞沫而其他人将其吸入时，新型冠状病毒就会进入鼻腔和咽喉，从而发生传染。根据惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和其他地方的科学家的预印本论文，这种病毒尤其喜欢在鼻子的基底层“安家成长”。他们发现那里的细胞富含称为血管紧张素转换酶2（ACE2）的细胞表面受体。在整个人体中，通常有助于调节血压的ACE2标志着容易感染的组织，因为该病毒需要该受体进入细胞。一旦进入内部，该病毒就会劫持该细胞的整个机制，制造其无数个副本并入侵新细胞。

随着病毒的繁殖，受感染的人可能会散播大量病毒，尤其是在头一周左右。此时可能没有症状。否则，该病毒的新受害者可能会发烧、咳嗽、嗓子疼，丧失嗅觉和味觉或头疼、身体酸痛。

如果在此初始阶段免疫系统无法抵抗新冠病毒，那么病毒就会沿着气管继续行进，攻击肺部，从而达到致命的杀伤效果。肺呼吸树的较细、较远的分支终止于称为肺泡的微小气囊中，每个气囊都由一层同样富含ACE2受体的细胞排列。

通常，氧气穿过肺泡进入毛细血管，这些细血管位于气囊的旁边。然后氧气被带到身体的其他部位。但是随着免疫系统与“入侵者”交战，就破坏了这种健康的氧气传输。一线白细胞释放出称为趋化因子的炎症分子，后者又召唤出更多的免疫细胞来靶向并杀死被病毒感染的细胞，从而留下大量的液体和死细胞（脓）。

这是肺炎的潜在病理，并伴有相应的症状：咳嗽、发热，同时可能伴有快速、粗重的呼吸（见图）。一些新冠患者康复，有时就是靠的持续向鼻腔输入氧气。

但是大多数人容易出现恶化，通常是突然发作，发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。他们血液中的氧气水平急剧下降，呼吸变得更加困难。在X射线和计算机断层扫描上，他们的肺部充满了白色的浑浊积液，而在这些浑浊中应该有黑色的部分（空气）。通常，这些患者最终会使用呼吸机。在不少新冠死亡病例中，尸检表明，他们的肺泡塞满了液体、白细胞、粘液和被破坏的肺细胞碎屑。

致命的“入侵者”

在严重的情况下，新冠病毒在肺部“着陆”，可能会对肺部造成严重伤害。但是这种病毒本身，或人体对它的反应，会接连伤害许多其他器官。科学家才刚刚开始探索这种危害的范围和性质。脑部、眼睛、鼻子、肺部、心血管、肝脏、肠道都是已知的攻击对象。

横截面图显示免疫细胞拥挤在发炎的肺泡或气囊中，其壁在受到病毒攻击时会破裂，从而减少了对氧气的吸收。患者咳嗽，发烧加重，呼吸困难。

一些临床医生怀疑，许多重症患者病情恶化背后的驱动力是对免疫系统的灾难性过度反应，这种免疫系统被称为“细胞因子风暴”，其他病毒感染也会触发这种反应。细胞因子是指导健康的免疫反应的化学信号分子。但是在细胞因子风暴中，某些细胞因子的水平飞涨，远远超出了正常需要的水平，免疫细胞开始攻击健康的组织。可能会发生血管渗漏，血压下降，凝块形成以及灾难性的器官衰竭。

一些研究表明，住院的新冠患者血液中这些炎症诱导细胞因子水平升高。“该疾病的真正发病率和死亡率可能是由对该病毒的不成比例的炎症反应所驱动，”在Temple University Hospital照顾新冠患者的肺病学家杰米·加菲尔德（Jamie Garfield）说。

但也有人并不同意这样的观点。斯坦福大学医学院的肺病重症监护医生约瑟夫·莱维特（Joseph Levitt）表示：“我还没有真正看到令人信服的数据。”

他还担心抑制细胞因子反应的努力会适得其反。几种靶向特定细胞因子的药物目前正投入新冠患者临床试验中。但是Joseph Levitt担心这些药物可能会抑制人体抵抗病毒所需的免疫反应：“确实存在允许我们进行更多病毒复制的风险。”

同时，其他科学家正在研究一种完全不同的器官系统，他们说这种器官系统正在使某些患者的心脏和血管迅速恶化。

攻击心脏

在意大利的布雷西亚，一名53岁的妇女带着心脏病的所有典型症状走进当地医院的急诊室，包括心电图上的明显迹象和高水平的血液标志物，心肌受损明显。进一步的测试显示心脏肿胀和疤痕形成，左心室（通常是心脏的动力室）如此脆弱，以至于只能抽出正常血液的三分之一。但是，当医生在冠状动脉中注入液体，像以往一样准备寻找引起心脏病发作的阻塞时，却一无所获。随后，另一项测试揭示了原因：该名妇女患上了新冠肺炎。

病毒如何攻击心脏和血管是一个谜，但是许多预印本和论文证明这种破坏是普遍的。3月25日在JAMA心脏病学杂志上发表的一篇论文记录了在中国武汉市416例因感染新冠住院的患者中近20％的患者出现心脏损害。在武汉的另一项研究中，入住ICU的36名患者中有44％患有心律不齐。

破坏似乎扩展到血液本身。根据4月10日在《血栓形成研究》（Thrombosis Research）上发表的一篇论文，在荷兰ICU的184名新冠患者中，有38％患者的血液中出现了异常凝结，而近三分之一的患者血液已经凝结。血块可能破裂并落在肺部，阻塞了重要的动脉，引发一种称为肺栓塞（pulmonary embolism）的疾病，据报道已经夺去了不少新冠患者的生命。动脉血块也可能进入大脑，引起中风。哥伦比亚大学医学中心心血管医学研究员Behnood Bikdeli说，许多患者的D-二聚体是血栓的副产物，这种物质在他们体内“严重、急剧”升高。

“我们越进一步观察，就发现血凝块越有可能成为新冠疾病严重程度和死亡率的主要因素。”Behnood Bikdeli表示。

感染也可能导致血管收缩。此前也有手指和脚趾出现局部缺血的报道。而血流减少，可能导致手指肿胀、疼痛和相应的组织死亡。

在肺部，血管收缩可能有助于解释由新冠肺炎引起的一些令人困惑的现象，比如——为什么一些患者的血氧水平极低，但没有喘气。在疾病的某些阶段，这种病毒可能会改变荷尔蒙的微妙平衡，从而有助于调节血压并限制进入肺部的血管。因此，实际上是收缩的血管阻止了氧气的吸收，而不是阻塞的肺泡。Joseph Levitt表示：“有一种理论认为，这种病毒会影响血管生物体系，这就是我们观察到如此低的氧气含量的原因。”

如果将新冠病毒的观察定位于血管，那也可能有助于解释为什么先前已对这些血管造成损害的患者（例如由于糖尿病和高血压）面临更高的严重疾病风险。美国疾病预防控制中心（CDC）最近针对美国14个州的住院患者的数据发现，大约三分之一的人患有慢性肺病——但几乎有许多人患有糖尿病，而有一半的人已经患有高血压。

Mangalmurti表示，她对于那些躺在ICU中，没有哮喘病或HUP，却患有其他呼吸系统疾病的患者感到震惊：“令我们惊讶的是，危险因素似乎是血管疾病，包括：糖尿病，肥胖，年龄，高血压。”

科学家们正在努力地了解到底是什么原因造成了心血管损害。该病毒可能会直接攻击心脏和血管壁，就像鼻子和肺泡一样，它们富含ACE2受体。或由于肺部混乱导致缺氧会损害血管。或者细胞因子风暴可能会像其他器官一样破坏心脏。

“我们仍处于起步阶段……我们还没搞清楚脆弱群体，为什么有些人受到如此严重的影响，为什么如此迅速地发生……以及为什么（对某些人来说）很难恢复。”

新冠病毒的多个“战场”

新冠疫情下，全球出现的呼吸机短缺已经引起了广泛关注。同时他们还要争先恐后地购买另一种设备：透析机。纽约大学Langone医学中心的神经科医生Jennifer Frontera说：“如果这些人没有死于肺衰竭，就死于肾衰竭。”她的医院正在开发使用不同机器的透析方案，以支持更多患者。透析的必要性可能是因为拥有ACE2受体的肾脏，成为了另一个病毒靶标。

根据一份预印本，武汉市85例住院患者中有27％患有肾功能衰竭。另一位报道说，在中国湖北省和四川省近200名住院的新冠患者中，有59％的尿液中含有蛋白质，而有44％的血液中含有蛋白质。两者都提示肾脏损害。相同的中国预印本报道，患有急性肾损伤（AKI）的患者死亡几率，要比那些没有此病的新冠患者要高上超过5倍。

肺部是新冠病毒攻克的主要“战场”。但是一部分病毒可能会攻击肾脏。而且就像在真正的战场上一样，如果同时攻击两个地方，每个地方都会变得更糟。”中国科学院苏州生物医学工程技术研究所的神经科学家贾洪波（Hongbo Jia）说。

在一项研究中，科学家们从尸检的肾脏的电子显微镜照片中发现了病毒颗粒，这显示了直接的病毒攻击。但是肾脏损伤也可能是附带损害。呼吸机会增加肾脏损害的风险，抗病毒化合物包括瑞德西韦也会增加肾脏损害的风险，后者正在实验中应用于新冠患者临床治疗。细胞因子风暴还可以大大减少流向肾脏的血液，从而造成致命的伤害。而且，诸如糖尿病之类的病史，也可能增加肾脏受伤的机会。西北肾脏中心首席医学官苏珊娜•沃特尼克（Suzanne Watnick）说：“一整群已经患有某些慢性肾脏病的人，罹患急性肾损伤的风险更高。”

入侵大脑

新冠患者的另一组引人注目的症状集中在大脑和中枢神经系统。Frontera说，需要神经科医生来评估她医院中5％-10％的新冠患者。但同时她认为，这可能是对新冠入侵大脑病例的数量进行了低估，尤其是因为许多人使用镇静剂并使用呼吸机。

Frontera曾见过患有脑炎性脑炎，癫痫发作和“交感神经风暴”（sympathetic storm）的患者，这是一种交感神经系统反应过度，会引起癫痫样症状，在脑外伤后最常见。一些患有新冠的人会暂时失去意识，还有人出现中风现象。不少人则反馈称自己失去了嗅觉。Frontera和其他人想知道，在某些情况下，感染是否会抑制感觉缺氧的脑干反射。这或许能解释——为何有些患者尽管血液中的氧气含量很低，但却并没有喘着气。

Johns Hopkins Medicine的重症监护医生Robert Stevens说，ACE2受体存在于神经皮质和脑干中。但尚不清楚该病毒在什么情况下会穿透大脑并与这些受体相互作用。也就是说，2003年严重急性呼吸系统综合症（SARS）流行背后的冠状病毒可能会渗入神经元，有时还会引起脑炎。 4月3日，日本团队在《国际传染病杂志》（the International Journal of Infectious Diseases）上进行了一项案例研究，他们在一名发生脑膜炎和脑炎的新冠患者的脑脊液中，发现了新的冠状病毒，这也表明新冠病毒也可以穿透中枢神经系统。

但是其他因素可能会损害大脑。例如，细胞因子风暴可能导致脑部肿胀，而血液过度凝结的趋势可能引发中风。现在的挑战是，在工作人员专注于挽救生命的时候，从猜测到确诊，甚至神经系统评估（如诱发呕吐反射或运送患者进行脑部扫描）的过程中，都有传播病毒的风险。

上个月，匹兹堡大学医学中心的神经病学家Sherry Chou开始组织一个全球性的财团，该财团现在包括50个中心，以从已经接受的护理中提取神经学数据。早期目标很简单：确定住院患者的神经系统并发症患病率，并记录其表现。从长远来看，Chou和她的同事希望收集扫描结果、实验室测试和其他数据，以更好地了解病毒对包括大脑在内的神经系统的影响。

Chou推测了可能的入侵途径：通过鼻子，然后向上并通过嗅觉中枢，解释了嗅觉丧失的现象——鼻子与大脑是直接项链的。

到达肠道

3月初，一名71岁的密歇根州妇女从尼罗河游船返回，出现流血性腹泻、呕吐和腹痛。最初，医生怀疑她患有常见的胃病，例如沙门氏菌。但是听到这名患者咳嗽，医生对其进行了鼻拭子检查。根据《美国胃肠病学》（AJG）在线发表的一篇论文，粪便样本中病毒RN呈A阳性，在内窥镜检查中发现结肠损伤的迹象，正表明冠状病毒感染了胃肠道（GI）。

她的病例增加了越来越多的证据，表明新的冠状病毒其表亲SARS一样，可以感染下消化道的内壁，那里的ACE2受体至关重要。在多达53％的患者粪便样本中发现了病毒RNA。在《胃肠病学杂志》（Gastroenterology）上发表的一篇论文中，一个中国团队报告说，在一名新冠患者的活检组织中，该病毒的蛋白外壳位于胃、十二指肠和直肠细胞中。贝勒医学院的病毒学家玛丽·埃斯蒂斯（Mary Estes）则称：“我认为它可能确实会在胃肠道中复制。”

AJG联合主编、洛杉矶Cedars-Sinai医学中心的Brennan Spiegel说，最近的报告表明多达一半的患者（平均整个研究中约有20％）会出现腹泻。Spiegel等人说，腹泻症状不在CDC新冠症状列表中，这可能导致某些新冠病例无法被发现。

“如果您主要是发烧和腹泻，就不会接受新冠检验，”胃肠病学联合编辑、北加州Kaiser Permanente的Douglas Corley说。

胃肠道中病毒的存在增加了令人不安的可能性，即它可以通过粪便传播。但尚不清楚粪便中是否含有完整的传染性病毒，或者仅含有RNA和蛋白质。爱荷华大学的冠状病毒专家斯坦利·珀尔曼说，迄今为止，“我们没有证据”表明粪便传播很重要。CDC表示，根据SARS和导致中东呼吸综合征的病毒（MERS）的经验，粪便传播的风险可能较低。

肠道不是疾病入侵人体的终点。例如，虽然尚不清楚该病毒直接侵入眼睛，但多达三分之一的住院患者会发展成结膜炎，即粉红色，同时满眼水汪汪的症状。其他报告表明肝脏受损：在两个中国中心住院新冠患者中，有一半以上的酶水平升高，表明肝脏或胆管受损。但是几位专家告诉《科学》（Science）杂志，直接的病毒入侵不太可能是罪魁祸首。他们说，身体衰竭的其他事件——例如药物或过度反应的免疫系统，更可能导致肝脏损害。

可能对人体造成的破坏可能还一言难尽。要想弄清楚它的范围，以及它可能引发的一系列心血管和免疫作用，将需要花费多年的艰苦研究。随着科学的发展，从显微镜下的组织探测到对患者的药物测试，人们的希望是——比使世界停滞不前的病毒更明智的治疗方法。

编译/前瞻经济学人APP资讯组