2020 诺奖成果解读：丙肝病毒是怎么被发现的？

2020 年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间 10 月 5 日下午 5 点 30 分公布，今年的获奖者是 Harvey J. Alter、Michael Houghton 以及 Charles M. Rice 三位科学家，他们因在丙型肝炎研究领域做出的贡献获奖。

以下为丁香园编译诺奖官网对几位科学家研究成果的介绍。

摘要

今年的诺贝尔奖授予了三位科学家，他们在与血源性肝炎的斗争中做出了决定性的贡献。血源性肝炎是导致世界各地人们肝硬化和肝癌的主要全球性健康问题。

Harvey J. Alter，Michael Houghton 和 Charles M. Rice 在这一领域做出了一系列开创性的发现，最终鉴定了一种全新的病毒——丙型肝炎病毒。

在他们之前，甲型、乙型肝炎病毒的发现是科学界迈出的关键步骤，但大多数血源性肝炎病例仍无法得到合理解释。

丙型肝炎病毒的发现，揭示了剩余慢性肝炎病例的病因，并使血液检测和新药成为可能，从而挽救数百万人的生命。

肝炎：全球人类健康的威胁

尽管酗酒、环境毒素、自身免疫性疾病也是重要病因，但肝炎主要由病毒感染引起。早在 1940 年代，有两种主要的传染性肝炎。

第一种称为甲型肝炎，通过污水或食物传播，通常对患者几乎不会造成长期影响。第二种通过血液和体液传播，这类肝炎会带来更严重的威胁，因为它可以导致慢性病，并发展为肝硬化和肝癌。

肝炎主要有两种形式。一种是由甲型肝炎病毒通过受污染的水或食物传播，从而引起的急性疾病。另一种是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒引起的，而这种血源性肝炎通常引起慢性疾病，可能发展为肝硬化和肝细胞癌。

这种形式的肝炎是隐性的，因为对于健康个体而言，在出现严重并发症前，它往往能使患者隐性感染多年。

血源性肝炎与高发病率和高死亡率相关，每年在世界范围内约造成超过一百万的死亡，使之成为与 HIV 和结核病相当的全球性健康问题。

未知的感染因子

成功阻止传染病的关键在于确定病原体。

20 世纪 60 代，Baruch Blumberg 发现一类血源性肝炎是由一种病毒引起的，这种病毒随后被称为乙型肝炎病毒，这一发现也促进了诊断技术和疫苗的研发。Baruch Blumberg 在 1976 年因这一发现获得诺贝尔生理学或医学奖。

当时，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的 Harvey J. Alter 正在研究输血病人的肝炎发病率。

尽管对新发现的乙肝病毒的血液检测降低了输血相关的肝炎发病率，但 Alter 和同事们发现大量肝炎病例依然存在，这一事实令人担忧。

这一时期，对于甲型肝炎的检测也在发展，但随后人们发现，甲型肝炎并不是这些不明病例的原因。

人们意识到，有很多接受输血的人由于受到某种未知感染因子的影响，从而发展成慢性肝炎，这引起了极大的关注。

Alter 和同事们发现，这些肝炎患者的血液可以把这种疾病传染给黑猩猩，而黑猩猩是除了人类之外唯一易感的宿主。

随后的研究还表明，未知感染因子具有病毒的特征。Alter 的系统研究以这种方式定义了一种全新的、独特的慢性病毒性肝炎。这种神秘的疾病后来被称为「非 a、非 b」型肝炎。

发现丙肝病毒

明确这种新型病毒到底是什么成了当务之急。在那时，科学家们已经使用所有传统的病毒解析技术，但十多年以来，这种病毒依旧无法被明确。

在 Chiron 制药公司工作的 Michael Houghton 承担了分离病毒遗传序列这份艰巨的工作。

Houghton 和同事们从感染的黑猩猩血液中提取核酸，合成一个 DNA 片段。这些片段大部分来自黑猩猩本身的基因组，但研究人员预测，其中一些片段可能来自于未知病毒。

假设从肝炎患者的血液中存在针对病毒的抗体，那么这意味着研究人员就可以利用患者血清，来鉴定那些编码病毒蛋白的克隆 DNA 片段。

之后，经过全面搜索，他们终于发现一个阳性克隆片段。进一步的工作表明，这个克隆片段来源于黄病毒家族的一种新型 RNA 病毒，被称为丙型肝炎病毒。

慢性肝炎患者中存在的这些抗体表明，这正是之前没有被发现的那个病毒。

Harvey J. Alter 进行的输血相关性肝炎研究表明，未知病毒是导致慢性肝炎的常见原因。Michael Houghton 分离了丙型肝炎病毒基因组。Charles M. Rice 提供了最后证据，证明仅丙型肝炎病毒本身即可引起肝炎。

丙型肝炎病毒的发现具有决定性意义。但是，这个难题中一个基本要素还没有解决：仅病毒本身就能引起肝炎吗？

为了回答这个问题，科学家们开始研究克隆病毒是否能够复制并引起疾病。

圣路易斯华盛顿大学的研究员 Charles M. Rice 和其他研究 RNA 病毒的小组一起指出，他们怀疑，丙型肝炎病毒基因组末端一个先前未知的区域可能对病毒复制起到重要作用。

Rice 还在分离的病毒样本中观察到遗传变异，并假设其中一些可能会妨碍病毒复制。

通过基因工程，Rice 制造了丙型肝炎病毒的 RNA 变异体，这其中包括病毒基因组的新发现的片段，以及没有失活的遗传变异。

他将这种 RNA 注射到黑猩猩的肝脏中后，在血液中检测到了病毒，并观察到与慢性肝炎患者相似的病理变化。

这也最终证明，丙型肝炎病毒可以导致此前无法解释的输血介导肝炎病例。

这一发现的意义

在与病毒性疾病的斗争中，诺贝尔奖获得者发现的丙肝病毒具有里程碑式意义。

多亏了他们的发现，我们现在可以对该病毒进行高敏感性的血液检查，并且这些检查基本上已经消除世界许多地方的输血性肝炎，大大改善了全球健康状况。

他们的发现还使得针对丙型肝炎的抗病毒药物得以快速发展。丙肝的治愈在人类历史上堪称首次，也为在全世界人口中根除丙型肝炎病毒带来了希望。 为了实现这一目标，国际社会需努力促进血液检测和在全球范围内提供抗病毒药物。

三位诺贝尔奖获得者的发现支持敏感的血液测试，从而消除世界上大部分地区输血途径致病的肝炎风险。这一突破也使以治愈为目标的抗病毒药物开发成为可能。目前丙型肝炎虽仍是全球性的主要健康问题，但现在消除这种疾病的机会已经存在。