多联多价疫苗开发成国家重点 应用优势在哪?
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多联多价疫苗开发成国家重点 应用优势在哪?

21世纪经济报道记者 魏笑 深圳报道 日前,国家发改委印发《“十四五”生物经济发展规划》,其中提到要推动基因检测、生物遗传等先进技术与疾病预防深度融合,开展遗传病、出生缺陷、肿瘤、心血管疾病、代谢疾病等重大疾病早期筛查,为个体化治疗提供精准解决方案和决策支持。加快疫苗研发生产技术迭代升级,开发多联多价疫苗,发展新型基因工程疫苗、治疗性疫苗,提高重大烈性传染病应对能力。

为何国家明确提出要研发多联多价疫苗?

对此,暨南大学公共卫生与预防医学系讲席教授梁晓峰在接受21世纪经济报道记者采访时指出,以流感疫苗为例,我们总在病毒后边跑,疫苗总跟不上病毒变化,如果一种疫苗可以涵盖多种变异株便会高效很多。另外,使用联合疫苗可减少接种者的接种次数,有利于提高接种率,具有较大的临床需求和公共卫生价值。

深圳康泰生物相关负责人也向21世纪经济报道记者表示,多联多价疫苗可以明显减少接种剂次,扩大预防范围。此外,接种次数的减少也能有效降低疫苗接种后的不良反应发生和偶合症发生的几率。

目前我国多联多价疫苗产业发展与发达国家尚存差距,需要国家在政策上给予支持。梁晓峰认为,药审部门应提供相关支持,此外,卫健委疾病预防相关部门等也要密切配合。

多联多价等新型疫苗是未来方向

近年来随着生物化学、分子生物学以及生物工程技术的不断发展与进步,新型疫苗不断涌现,如多联多价疫苗与DNA基因疫苗。多联多价疫苗由几种疫苗或者疫苗与类毒素按照一定比例混合而成,接种一针可以同时预防多种疾病,如百白破疫苗、麻风腮疫苗等。而基因疫苗则是使用DNA重组技术制备的疫苗,直接将病原体的DNA整合进适宜的载体后接种人体,从而激发人体的免疫反应。

其中,多联疫苗和多价疫苗均属于联合疫苗。多联苗由不同病原的抗原组成,针对多种疾病,如百白破b型流感四联苗针对白喉、百日咳、破伤风和b型流感;多价苗则包含同一种病原的不同亚型或血清型,可以起到更广的风险防范效果。以HPV疫苗为例,2价HPV疫苗能预防HPV16、18型所致的宫颈癌,9价HPV疫苗可预防9种血清型HPV(6、11、16、18、31、33、45、52、58型)所引起的宫颈癌。

因此,多联疫苗用于预防不同病原微生物引起的疾病;多价疫苗用于预防同一种病原微生物的不同血清型/株引起的疾病。

作为多联多价疫苗领域领先企业,康泰生物相关负责人向21世纪经济报复记者指出,公司自主研发上市的无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗(四联苗)为国内独家产品;在研品种吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌联合疫苗(五联苗)于2020年获得国内首个专利并获批临床试验。

据悉,五联苗用于预防百日咳、白喉、破伤风、脊髓灰质炎(脊灰)和b型流感嗜血杆菌(Hib)等引起的疾病,五联苗在预防以上5种疾病的同时,可将接种针次从国家免疫程序常规的12针减少到4针,提高婴幼儿接种依从性,并降低不良反应发生几率。

康泰生物董事长杜伟民曾表示,随着未来公司逐步开展五联苗的研发生产,在价格及供给保障方面将形成本土化优势,打破进口品种在国内市场的垄断,提高疫苗可及性和可担负性,从而惠及更多的中国儿童,也会带来显著的社会效益。

为什么要研发多联多价疫苗?梁晓峰在接受21世纪经济报道记者采访时也指出,使用联合疫苗可减少接种者(尤其是婴幼儿)的接种次数,有利于提高接种率,具有较大的临床需求和公共卫生价值。“按照国家免疫规划,儿童3周岁之前接种次数达近30次,孩子完成免疫程序的时间很紧张,目前有关部门也正在调整;如果接种多联疫苗,便能同时注射好几种抗原,不仅能提高保护效力,还可以节省家长的很多时间。”

上述康泰生物相关负责人也表示,多联多价疫苗可以明显减少接种剂次,扩大预防范围。此外,接种次数的减少也能有效降低疫苗接种后的不良反应发生和偶合症发生的几率。

另外,梁晓峰还表示:“以流感疫苗为例,我们总在病毒后边儿跑,疫苗总跟不上病毒变化。尽管目前我们已有四价流感疫苗,但仍然不够,如果一种疫苗可以涵盖多种病原株便会高效很多。”

据了解,流感病毒发生突变的频率很高,如果今年流行的毒株不同,去年打的疫苗自然就对它没用处了。所以,每年流感疫苗的生产厂商,会根据当年世界卫生组织发布的流感疫苗推荐组分,生产新的流感疫苗,这也是为什么每年都需要接种流感疫苗。

实际上,多联多价苗是疫苗行业的大势所趋。《2017年全球疫苗发展现状及市场集中度分析》指出,随着疾病认识的逐渐加深,除疫苗品种增多外,疫苗也开始往多价、多联发展。全球疫苗市场占比超过80%的四大疫苗巨头(葛兰素史克、赛诺菲、默沙东、辉瑞)研发内容主要包括多种新型联合疫苗(五联、六联等)、下一代脑炎疫苗以及HIV疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗(母体或者婴儿用)等。

目前国内多联苗的品种较少,与国外有较大差距。那么,开发多联多价疫苗的技术难点在哪儿?

康泰生物相关负责人向记者指出,多联、多价疫苗的开发难点在于需要考虑其所含各个单价疫苗的抗原纯度、不同抗原之间的相互作用、防腐剂或保护剂对新加抗原的影响、佐剂的作用、缓冲液和酸碱度控制等因素。联合疫苗的抗原选择,也必须考虑各种抗原组分的可溶性、物理兼容性、抗原稳定性以及使用中的免疫程序和不良反应等问题。

除多联多价疫苗外,《“十四五”生物经济发展规划》还提出要发展新型基因工程疫苗和治疗性疫苗。康泰生物相关负责人指出,基因工程疫苗属于生物技术疫苗,是利用生物技术将病原的保护性抗原编码的基因片段克隆入表达载体,然后转化或转染到酵母、细菌或哺乳动物细胞中进行表达,经纯化后而制得的疫苗。包括:多肽或亚单位疫苗、颗粒载体疫苗、病毒活载体疫苗、细菌活载体疫苗、基因重配疫苗、基因缺失疫苗等。

新型基因工程疫苗有何优势?上述负责人表示,与传统疫苗相比,基因工程疫苗纯度高,可以降低生产成本,更廉价更大批地生产;且相对于减毒活疫苗,基因工程疫苗的安全性更高可靠;利用基因工程技术,也方便制成多价疫苗,达到一针防多病的目的。

在研发难点方面,上述负责人指出,不同基因工程疫苗的原理、研究难点个不相同,在保障安全性前提性,如何最多激发抗原免疫效果是所有疫苗开发目标。

针对治疗性疫苗,梁晓峰认为其也是未来方向。“以乙肝为例,目前我国大概有8000多万乙肝表面抗原携带者,其中有一部分会发展成慢性肝炎、肝硬化,甚至是肝癌。目前很多研究机构和企业也都在探索治疗性疫苗,也需要相关部门予以支持。”

需要国家层面如何推动研发?

“总的来说,疫苗研发是一个系统工程,从实验室开始,到工艺开发和生产,到动物试验和安全评估,再到人体1-3期试验、安全性和有效性评估,需要大量的科研人员参与,更需要大量研究经费的支撑。”上述康泰生物相关负责人称。

目前我国多联疫苗产业发展与发达国家尚存差距,需要国家在可及政策和产业政策上的支持。新出台的《疫苗管理法》明确鼓励疫苗创新研发:“安排必要的多价疫苗等新型疫苗的研制,组织疫苗上市许可持有人、科研单位、医疗机构联合攻关,研制疾病预防控制所需的疫苗”等内容,将极大鼓舞多联多价等创新型疫苗研发的蓬勃发展。

但上述负责人也指出,随着科研过程参与主体的增加、科研攻关点的增加也为疫苗监管部门更迭优化监管流程和监管标准提出了挑战。

梁晓峰表示,开发多联多价等疫苗不仅技术难度高,而且研发成本也很高。越多联多价的疫苗成本越高,成本可能呈指数级上升,因此需要相关定价政策支持。

“例如临床试验,因为国内很多传染病控制得较好,因此很多临床试验在国内没法做,这就需要去国外,因此企业临床试验花费很高,所以未来临床试验相关程序能否简化,可能也需要药监、法规制定的相关部门予以关注。”值得注意的是,梁晓峰指出,在正常状态下,临床试验要求需要严格,但也应更加科学,否则企业认为周期长,花费高,自己就主动退出了。“其实掌握该平衡点并不容易。”

梁晓峰认为,药审部门应提供相关支持,此外,卫健委疾病预防相关部门等也要密切配合,共同探讨如何在免疫程序设计,审批、生产等方面给予企业一定的支持,而不能让企业闷头乱发展。

“其实,中国市场就这么大,每年出生一千万孩子,企业间过度的不良竞争对疫苗行业发展不利,因此可能还需有相关机制对企业进行计划性地引导,当然市场化竞争也不能缺少,但对大家一窝蜂做这些,会造成不必要的前期浪费,因此要尽量避免。”

目前我国疫苗企业虽多却不强,与全球四大疫苗巨头相比,产品线齐全的企业很少。中国医学科学院(北京协和医学院)院长、工程院院士王辰也曾指出,在疫苗生产企业较为分散的情况下,如何进行企业整合以保证生产质量和企业的规模效益,有关部门应当给予认真考虑。我国目前疫苗生产企业过多过泛是影响疫苗质量与研发的突出问题。建议发挥有关部门协调机制的作用,做好疫苗产业规划,确保疫苗生产质量,完善运输和发送环节,保障优质疫苗供应。