代替 CT？miRNAs 检测可在发现结节前诊断早期肺癌丨2023 ASCO 精粹

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，而筛查与早诊早治是降低所有人群肺癌死亡率的有效措施。美国国家肺部筛查试验 (NLST) 进行的研究表明，对高危人群每年 1 次连续三年的低剂量螺旋 CT（LDCT）筛查，可以使肺癌发现率增加 13%，死亡率相对降低 20%（95%CI 6.8-26.7；P = 0.004），全因死亡率降低 6.7%（95%CI 1.2-13.6；P = 0.02） ^[1]。

NLST 试验中纳入高危人群的标准为：年龄为 55~74 岁，至少有 30 包/年吸烟史（且如果戒烟，则戒烟时间 <15 年），对这类人群建议每年行低剂量螺旋 CT 筛查，对于非高危人群，我们目前强调的则是要尽量减少不必要的 CT 筛查。然而，全世界至少有四分之一的肺癌患者从不吸烟，因此普通人群中很多不符合肺癌筛查的标准。此外，由于 LDCT 人群筛选标准受限、意识水平低、假阳性率高、随访依从性低等各方面原因导致了 LDCT 筛查在全球各国不能广泛且有效地实施 ^[2]。

因此，我们仍需不断考虑肺癌筛查的标准以及探索能够进行早期检测、预测转移和预后以及侵入性小的检测方法，这对于提高肺癌患者生存率有重要作用。血液检测则是一种公认高效便捷的方式。6 月 2~6 日在美国芝加哥举办的 2023 美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布了一项「Early detection of lung cancer using small RNAs（利用微小 RNA 早期检测肺癌）」相关壁报研究（Abstract：3035） ^[3]。那么，「滴血验癌」真的能成为临床有效检测肺癌的手段吗？

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miRNA用于早期肺癌检测

研究设计

该项研究前瞻性地招募了 1,189 名符合 2013 年 USPSTF 肺癌筛查标准的患者（年龄在 55 岁-80 岁, 每年吸烟大于 30 包/年并且仍在吸烟或者戒烟未满 15 年的人群），并采集患者稳定的全血。使用去除高丰度红细胞 RNA 的方法对微小 RNA（miRNA）进行超级深度测序 (ultra-deep sequencing) ，扩展带宽以检测源自血浆或免疫细胞区室的丰度较低的物种。研究利用 100 个随机数据拆分来训练和评估使用 miRNA 表达的逻辑回归分类器，发现了 18 个 miRNA 特征一致性的签名 (miLung)，并在独立队列（246 名患者）中验证了这一点。

研究结果

研究建立了诊断模型，并报告发现队列的中位 ROC AUC 为 0.86 (95% CI 0.84-0.86)，验证队列的总体 AUC 为 0.84。miRNA 检测的诊断效能从 I 期肺癌的 AUC 0.73 (95% CI 0.71-0.76) 提高至 IV 期肺癌的 AUC 0.90 (95% CI 0.89-0.90)。这提示 miRNA 表现出强大的诊断潜力，检出准确率远高于现有常规肿瘤标志物。

研究还发现 L1 柄的肿瘤脱落、血浆结合核糖体 RNA 片段是肺癌的主要预测因子。以治疗为目的的手术后会降低血浆结合核糖体 RNA 片段。在其他实验中，干血点采集和测序显示，微小 RNA 分析可能通过家庭采样获取。

表 1. 研究入组患者特征和情况

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在 CT 提示影像学异常前，血浆 miRNA 早期检测肺癌的灵敏度达 80%

miRNA 是血液、尿液和痰等体液中含有的 19～22 个碱基的非编码小分子 RNA，可通过与目标 mRNA 序列互补配对导致翻译抑制和/或 mRNA 降解，参与细胞增殖、分化和凋亡，机体代谢及肿瘤发生发展等多种病理生理过程。包括肺癌在内的很多恶性肿瘤中都可以发现 miRNA 的表达失调。

既往一项相关研究结果显示，由 15 个 miRNA 组成的 16 个比率的特征可以正确区分训练集中发展为肺癌的 18 个受试者（18/20，90% 的敏感性），并且在 5 个对照池中只有 1 个阳性结果（80% 的特异性）。在验证数据集中，在螺旋 CT 检测肺癌前采集的 15 个样本中，miRNAs 识别了其中 12 个肺癌样本，灵敏度为 80%，特异性为 90% (AUC-ROC = 0.85, P < 0.0001) ^[4]。该特征的预测值在疾病发生前 28 个月被评估有用，并且 mir-660、mir-140-5p、mir451、mir-28-3p、mir-30c 和 mir-92a 是最常见的失调 miRNA 类型。Bianchi 等人的研究建立一个由 34 种血清 miRNAs 组成的诊断模型，利用该模型的评分标准能以 80% 的精确度从无症状的高危人群中识别早期非小细胞肺癌（NSCLC） 患者，并且可以准确区分良恶性 ^[5]。

图 1. 在发病前和发病时采集的血浆样本中的 miRNA 表达分析

miRNA 不仅存在于肺癌组织中，也存在于血循环中。更重要的是，血清和血浆 miRNA 在高温、骤冷、不同 pH、多次冻融后仍可被检出，特别是能够抵抗 RNA 酶的降解，这为血清和血浆 miRNA 检测诊断肿瘤提供了基础 ^[6]。与现有的肺癌检测方法相比，miRNA 具有检测损伤小、特异性好、灵敏度高等优势，未来有很大潜力可应用于早期肺癌诊断，甚至判断肺癌的预后和转移。

小结

2023 ASCO 这项研究根据数据最终得出结论，基于 miRNA 的血液检测在未来有可能替代 LDCT 筛查，用于吸烟相关肺癌的早期检测手段。同时，我们也期待未来有更大样本量、更深入的研究探索 miRNAs 与肺癌及其他瘤种发生发展的关系，为临床提供更多有效便捷的诊断手段。

作者：Huan；编辑：Huan

排版：乐乐；题图：站酷海洛 PLUS