NEJM 发表中国研究，这个古老的传染病有了中国方案

麻风是一种由麻风杆菌引起的慢性传染病，其晚期患者会出现面部、四肢畸形，因而常被污名化。随着利福平等药物的使用以及隔离救治政策的实施，麻风在我国已经几近绝迹，每年仅有数百例新发病例。

《新英格兰医学杂志》（NEJM）近日发表的中国医学科学院皮肤病医院团队领衔的麻风预防研究，再次将这一古老疾病呈现在公众眼前。该项研究证实，单剂量利福喷丁对麻风家内接触者（即与麻风患者长期居住在同一所房子里的人）可产生显著保护作用，且比世界卫生组织推荐的利福平预防效力持续时间翻倍。

NEJM 同期配发的社论指出该研究「有可能使麻风预防工作发生重大转变」「具有全球意义」。

麻风暴露后预防向前迈进一步

A New Step in Postexposure Prophylaxis for Leprosy

Scollard DM

N Engl J Med 2023;388:1904-1905

根据世界卫生组织（WHO）1982 年提出的建议，麻风分枝杆菌感染可通过氨苯砜、利福平和氯法齐明（联合化疗）联合用药治愈。联合化疗方案最初使全球麻风分枝杆菌感染率快速下降，众多之前治愈患者信息已从各国麻风登记系统删除。

在这一成果鼓舞下，WHO 于 1990～2000 年协调全球各国共同努力，目标是在治愈新发病例将阻断麻风传播这一前提假设下，通过联合化疗消灭作为公共卫生问题的麻风。开始时，该项目看似很有前景。但 2000 年后，麻风病例的下降趋势停滞不前，新发病例数和患病率保持稳定、不再下降。麻风控制项目举步维艰，监测工作困难重重。国家和国际麻风会议的领导人和与会者公开表示，对于应如何进一步减少新发病例数量忧心忡忡。

利福平是麻风联合化疗方案中杀菌能力最强的药物。它可以有效发挥暴露后预防作用吗？一项随机对照试验将麻风患者的接触者分成两组，分别应用单剂量利福平和安慰剂进行暴露后预防。试验结果显示，在用药后 2 年内，单剂量利福平总体保护效力为 57%。

然而，这项试验也揭示了应用利福平进行暴露后预防的两个严重缺陷。使用利福平后，获益最小的人群是最高危参与者，即麻风患者家内接触者，而主要获益人群是邻居和社会接触者。此外，2 年之后，利福平组新发病例百分比与安慰剂组相同。尽管存在这些和其他问题，但其总体结果仍充满前景，这促使 WHO 于 2018 年建议全球各国将单剂量利福平用于麻风暴露后预防。

现在，密切接触者的麻风预防可能有了新方案。在本期《新英格兰医学杂志》（NEJM）中，王乐博士及其同事报告了一项大规模随机对照试验的结果，该试验将麻风家内接触者分成三组，分别接受单剂量 600 mg 利福喷丁或利福平或者不采取预防措施（对照组）。在家内接触者中，与对照组相比，单剂量 600 mg 利福喷丁产生了显著保护作用。利福喷丁组病例也少于利福平组，但两组差异不显著。

图 1. 家内接触者麻风累积发病率的 Kaplan-Meier 分析

为密切接触者提供保护有可能使麻风预防工作发生重大转变，该试验之所以重要还有另外两个原因。利福喷丁益处见于整个 4 年随访期间，与利福平效力持续时间相比翻倍。此外，该试验是在麻风分枝杆菌流行水平较低地区开展，而不像既往利福平暴露后预防试验那样在流行水平较高地区开展。在流行水平较低地区有效的暴露后预防措施具有全球意义。

整整 150 年前，阿莫尔·汉森（Armauer Hansen ）发现了麻风分枝杆菌，比罗伯特·科赫（Robert Koch）发现结核分枝杆菌还要早很多年。但麻风治疗却是追随结核病治疗方案，主要原因是结核分枝杆菌可培养，而麻风分枝杆菌不可培养，而麻风分枝杆菌感染的预防方案正在走过与治疗相同的道路。

利福喷丁已成为抗结核治疗和预防方案中的常用药物，但尚未用于治疗麻风。在小鼠足垫内接种麻风分枝杆菌的实验表明，利福喷丁具有高度杀菌活性。之后，分子水平生存力检测证实并扩展了这一发现。在直接比较中，利福喷丁对麻风分枝杆菌的杀菌效力显著超过利福平。

研发出更有效的预防方案之后，除家内接触者，还有哪些人群应采用该方案？通过识别社会接触者并提供利福喷丁进行暴露后预防，可以经验性地确定对于社会接触者，该药物保护作用持续时间是否超过利福平。然而，选择性应用暴露后预防更为可取，因为提醒社会接触者和邻居在他们附近有麻风病例可能引发保密、污名和歧视等方面的问题。广泛用药可能导致许多人接受不必要的治疗，也可能引起耐药性。

如果有可用于广泛群体或学校卫生工作的灵敏且特异性筛查方法，选择性应用暴露后预防将成为可能。麻风潜伏期可能长达数年，但目前尚无针对麻风分枝杆菌潜伏或亚临床感染的检测方法，不过最近的多种生物标志物检测法展现出良好前景。在没有检测法和进一步研究的情况下，「潜伏」和「亚临床」在麻风分枝杆菌感染领域仍然仅停留在理论概念阶段。

我们已经发现与麻风分枝杆菌易感性或抵抗性相关的基因，所以理论上可以识别遗传易感者，并采取暴露后预防措施。然而，目前尚无针对麻风易感性的基因筛查方法。

王乐博士及其同事的观察结果表明，我们有可能实现针对家内接触者的暴露后预防。因此，在规划未来的麻风暴露后预防试验时，应考虑利福喷丁；设计新的联合化疗方案时，可能也应考虑利福喷丁。利福平用于暴露后预防的最新经验在统筹安排和实施方面给了我们许多启示，为应用其他预防药物铺平了道路。需要做的工作还有很多，但关于利福喷丁的这些新发现为实施麻风暴露后预防提供了新动力。

单剂量利福喷丁用于麻风家内接触者的预防

Single-Dose Rifapentine in Household Contacts of Patients with Leprosy

摘 要

背景

之前的研究提示，在麻风的密切接触者中，单剂量利福平有保护作用，可预防麻风。在麻风小鼠模型中，利福喷丁对麻风分枝杆菌的杀菌活性超过利福平，但目前缺乏关于其预防麻风的有效性数据。

方法

我们开展了一项整群随机对照试验，研究单剂量利福喷丁对麻风家内接触者的是否有预防作用。整群（中国西南地区的县或区）被分配到以下三个试验组之一：单剂量利福喷丁、单剂量利福平或对照（无干预）。主要结局是家内接触者中麻风的 4 年累积发病率。

结果

共 207 个群（包括 7450 名家内接触者）被随机分组；68 个群（2331 名家内接触者）被分配到利福喷丁组，71 个群（2760 名）被分配到利福平组，68 个群（2359 名）被分配到对照组。4 年随访期间共有 24 例麻风新发病例，在利福喷丁组（2 例）、利福平组（9 例）和未干预组（13 例）中，累积发病率分别为 0.09%（95% 置信区间[CI]，0.02～0.34）、0.33%（95% CI，0.17～0.63）和 0.55%（95% CI，0.32～0.95）。在意向性治疗分析中，利福喷丁组的累积发病率比对照组低 84%（累积发病率比，0.16；经多重校正的 95% CI，0.03～0.87；P=0.02）；利福平组和对照组的累积发病率无显著差异（累积发病率比，0.59；经多重校正的 95% CI，0.22～1.57；P=0.23）。在符合方案分析中，在利福喷丁组、利福平组和无干预组中，累积发病率分别为 0.05%、0.19% 和 0.63%。未观察到严重不良事件。

结论

在接受单剂量利福喷丁治疗的家内接触者中，4 年期间的麻风发病率低于未接受干预的家内接触者。（由中国国家卫生健康委员会和中国医学科学院资助；中国临床试验注册中心注册号为 ChiCTR-IPR-15007075）。