徐瑞华教授：改变晚期胃癌治疗标准，Claudin 18.2 单抗登上 ASCO

在我国，胃癌的发病率、死亡率均位居恶性肿瘤的第三。2020 年，中国约有 37 万人因胃癌死亡 ^[1]。然而，胃癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，传统疗法对胃癌治疗效果不佳，精准治疗或许可以成为改善晚期胃癌患者生存预后的破局之法。

靶向治疗是胃癌综合治疗格局的重要组成部分。近年来，胃癌靶向治疗的临床研究众多，但目前的进入临床的仅有 HER2 药物曲妥珠单抗和抗血管生成药物阿帕替尼，期待更多新疗法给胃癌患者带来新的希望。Claudin 18.2 作为一种在胃癌细胞中高表达的治疗靶点，屡屡在各大学术会议上被提及。Claudin 18.2 的靶向治疗药物研究进展如何？还有多久可以进入临床，造福患者？

2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥召开。中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授在会上进行以 「III 期 Glow 研究主要结果更新：Zolbetuximab 联合 Capox 一线治疗 Claudin 18.2 高表达/HER 阴性的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌 Updates on Abstract 405736: Zolbetuximab + Capox in 1L Claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2− Locally Advanced (LA) or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction (mG/GEJ) Adenocarcinoma: Primary Phase 3 Results from Glow.」 为题的报告。丁香园肿瘤时间「2023 ASCO 中国之声」栏目邀请徐瑞华教授就该研究的主要结果进行解读。

徐瑞华教授在 ASCO 口头汇报现场

GLOW 研究 III 期结果发布，

或成晚期胃癌新标准方案

GLOW 是全球多中心临床研究，共 18 个国家、地区，166 家医院参加。该研究探索了 Zolbetuximab + CAPOX 一线治疗在 CLDN18.2+/HER2-局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中的疗效和安全性 ^[2]。

研究纳入初治 Claudin 18.2 阳性/HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，ECOG OS 0-1。按照 1:1 的比例随机分配至 Zolbetuximab+CAPOX 组（254 例）或安慰剂+CAPOX 组（253 例），经 8 周期治疗后，患者继续使用 Zolbetuximab+卡培他滨或安慰剂+卡培他滨治疗。主要研究终点为基于RECIST v1.1无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS），其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。

图 1. GLOW 研究设计

结果发现，Zolbetuximab 联合 CAPOX 组对比安慰剂+CAPOX 组的 mPFS 为 8.21 个月 vs 6.80 个月，Zolbetuximab 联合 CAPOX 降低疾病进展或死亡风险 31.3%（HR = 0.687；P = 0.0007）。

图 2 GLOW 研究 PFS 数据

Zolbetuximab 联合 CAPOX 组和安慰剂组的 mOS 分别为 14.39 个月 vs 12.16 个月（HR = 0.771；P = 0.0118）。

图 3 GLOW 研究 OS 数据

此外，在可测量病灶中，Zolbetuximab 联合 CAPOX 和安慰剂组的客观缓解率（ORR）分别为 53.8% vs 48.8%。

表 1 GLOW 研究的 ORR 数据

在安全性方面，两组治疗期间严重不良事件（TEAT）发生率相似，Zolbetuximab 联合 CAPOX 组与安慰剂组分别为 47.2% vs 49.8%。Zolbetuximab 联合 CAPOX 组最常见的不良事件是恶心、呕吐和食欲下降。

表 2 所有治疗患者不良事件

徐瑞华教授表示，本研究入组的患者均为 Claudin 18.2 阳性，即病理诊断中 70% 癌细胞可观察到 Claudin 18.2 阳性。这一人群在晚期胃癌中大约占了 38%-43%。GLOW 研究的阳性结果意味着，Claudin 18.2 阳性的胃癌患者迎来了新的标准治疗方案 —— 单克隆抗体联合化疗。由于该研究是全球多中心临床研究，必然也能在全球晚期胃癌的标准治疗有一席之地。

具成药潜力的胃癌治疗靶点

——Claudin 18.2

肿瘤分子靶向治疗是以肿瘤细胞的标志性分子为靶点，通过有效的阻断剂，干预细胞发生癌变的环节 ^[3]。

理想的肿瘤分子靶向治疗的靶点应具有以下特征 ^[4]：

① 是对恶性表型非常关键的大分子；

② 在重要的器官和组织中无明显表达；

③ 具有生物相关性；

④ 能在临床标本中重复检测；

⑤ 与临床结果具有明显的相关性，当这些靶点受到干预或抑制时，表达这类靶点的肿瘤患者绝大部分能取得有意义的临床效果，而不表达此类靶点的患者则基本无效。

Claudin18.2 是较具临床应用前景的靶点。一方面，Claudin 18.2 在消化系统肿瘤，尤其是胃癌、胰腺癌、胆道系统肿瘤以及部分结直肠癌中高表达，有较为广泛的获益人群。

另一方面，在正常生理状态下，Claudin 18.2 仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，而其他健康组织均无表达。

目前，各大药企均布局研发针对 Claudin 18.2 靶点的新药。Zolbetuximab 是靶向 Claudin 18.2 的同类首创（first-in-class）单克隆抗体[2]，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）起到抗肿瘤效果。此外，由于claudin18.2的高度特异性有助于T细胞识别肿瘤，因此也有很大潜力被用于嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。

图 4. Zolbetuximab 作用机制

徐瑞华教授表示，GLOW 研究的成功为 Claudin 18.2 靶点新药研发打开了一扇大门，证明靶向 Claudin 18.2 的治疗是可行的。而 first-in-calss 新药 Zolbetuximab 的药物结构和作用机制也会为后续的新药研发提供启示和借鉴样本。

GLOW研究中亚洲患者占比较大，且PFS和OS亚组分析均显示亚洲亚组接受Zolbetuximab+CAPOX治疗的获益尤为显著。随着 GLOW 研究的成功，相信 Zolbetuximab 会在世界各个国家地区获批上市，进入指南。Zolbetuximab 的获益人群筛选、联合治疗方案也是将是未来探索方向。

作者：sweet；编辑：Huan