郭军教授：黏膜黑色素瘤辅助治疗在免疫治疗时代的终极策略

本次美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，北京大学肿瘤医院郭军教授在口头摘要专场（Oral Abstract Session）上报告了「替莫唑胺联合顺铂对比特瑞普利单抗（抗 PD-1）用于已切除黏膜黑色素瘤的辅助治疗（Temozolomide plus Cisplatin versus Toripalimab (anti-PD-1) as adjuvant therapy in resectedmucosal melanoma）」的研究结果（摘要号：9508）[1]。丁香园肿瘤时间「2023 ASCO 中国之声」栏目特邀郭军教授就研究成果进行精彩解读。

郭军教授在 ASCO 口头汇报现场

直面国际标准，探索 「 亚洲特色 」 治疗方案

欧美黑色素瘤与亚洲黑色素瘤存在很大差异，主要在于亚型不同。在亚洲黑色素瘤患者中，75% 属于肢端黑色素瘤（占 50% 以上）和黏膜黑色素瘤（约 25%），而这两种类型在欧美黑色素瘤中占比还不到 5%。欧美黑色素瘤多分布于非四肢末端的皮肤浅表部位（称为皮肤型），通常来说，皮肤黑色瘤的免疫治疗效果较好。

基因组学分析发现，皮肤黑色素瘤的肿瘤突变负荷（TMB）高于肢端和黏膜黑色素瘤，同时，从基因表型上来看，亚洲黑色素瘤患者免疫浸润型少，耗竭型多。因此，亚洲黑色素瘤患者对免疫治疗单药的反应并不理想，中国及亚洲部分国家和地区黑色素瘤的预后也显著低于欧美人群。

因此，郭军教授团队聚焦于亚洲黑色素瘤患者的优势亚型，对粘膜黑色素瘤的治疗进行了逐步探索，本次 ASCO 大会上报告的研究聚焦于辅助治疗。此前，一项 II 期研究表明，与高剂量干扰素 A -2b (HDI) 相比，化疗 (替莫唑胺+顺铂) 作为辅助治疗在切除的粘膜黑色素瘤 (MM) 中表现出更好的无复发生存期（RFS），并在随后的 III 期随机研究中得到证实。PD-1 抑制剂在 MM 中表现出与 HDI 相似的 RFS 和更有利的安全性。目前还没有比较化疗与 PD-1 抑制剂作为辅助治疗方案在 MM 切除术中的临床研究报道。

郭军教授谈道：「 近年来随着免疫治疗的不断发展，PD-1 抑制剂已经写入了欧美国家黑色素瘤辅助治疗的标准方案，然而由于亚洲黑色素瘤与欧美存在的极大差异，欧美标准在亚洲是否适用？化疗的地位是否会被 PD-1 抑制剂颠覆？这些问题尚且没有研究能够解答，因此我们团队牵头开展了这个替莫唑胺联合顺铂对比 PD-1 抑制剂辅助治疗黏膜黑色素瘤的研究。」

中国黑色素瘤辅助治疗，化疗仍据 「 一席之地 」

回顾性纳入于 2013 年至 2019 年接受辅助治疗的可切除黏膜黑色素瘤患者，均为接受化疗（替莫唑胺 200 mg/m2/天，第 1 至 5 天口服；顺铂 75 mg/m2，第 1-3 天静脉注射；每 3 周一周期，共 6 个周期）或特瑞普利单抗（3 mg/kg，每 2 周静脉输注）。

两组患者通过人口统计学和临床特征，经倾向评分匹配（PSM）以 1:1 进行匹配，以减少偏差。PSM 后，比较两组的疗效，并根据基线特征进行亚组分析。研究终点为 RFS 期、无远处转移生存（DMFS）期和总生存（OS）期。

图 1 研究设计

中位随访 52.6 个月（95%CI 44.6-60.6 个月）时，与接受特瑞普利单抗治疗的患者相比，接受化疗的患者的中位 RFS（28.2 个月 vs12.0 个月；HR = 0.64，95%CI 0.42-0.98；P = 0.04）、DMFS（42.0 个月 vs19.0 个月，HR = 0.58，95%CI 0.36-0.92；P = 0.02）和 OS（93.4 个月 vs39.3 个月；HR = 0.56，95%CI；0.33-0.94；P = 0.03）都显著更长。

图 2 RFS 结果

图 3 DMFS 结果

图 4 OS 结果

郭军教授团队还对不同亚组进行了分析，「 对于 PD-L1 表达阳性的患者来说，PD-1 抑制剂与化疗的疗效差距并不是很大，但在 PD-L1 表达阴性的患者中，化疗的疗效优势则十分明显，因此 PD-L1 表达阴性的患者来说化疗仍是最佳选择。同时，中国人群中 PD-L1 表达阳性的比例较低，因此，在中国临床实践中化疗仍是黏膜黑色素瘤辅助治疗中的 『 不二选择 』。」 郭军教授谈道。此外，化疗组 RFS 特别是在非头部和非颈部，淋巴结转移 (+) 和 NLR≤3 组中，较免疫治疗组的优势更为显著。

本研究证实对于黏膜型黑色素瘤这一特殊亚型，化疗依然是辅助治疗的金标准，这与皮肤型黑色素瘤以 PD-1 抑制剂为标准辅助治疗存在较大差异。对于黏膜型黑色素瘤患者而言，治疗策略的改变也为争取更大程度的获益带来新的希望。未来，也需要进行化疗与免疫治疗头对头随机临床试验来进一步验证。本研究为了一致性，免疫治疗组仅纳入了接受特瑞普利单抗治疗的患者，未来研究应当纳入接受不同种类 PD-1 抑制剂辅助治疗的患者。

参考文献：

[1]J Guo,et al.Temozolomide plus Cisplatin versus Toripalimab (anti-PD-1) as adjuvant therapy in resectedmucosal melanoma.2023 ASCO, abstract 9508#.

作者：EMT；本文审核：郭军教授；

排版：乐乐；编辑：Huan；