世界肝炎日|十八载，守肝病治疗初心，造福CLDT患者

导读:

2023年7月28日是第13个“世界肝炎日”,今年我国的宣传主题是“坚持早预防,加强检测发现,规范抗病毒治疗”。肝炎病毒是肝炎主要的致病因子,为纪念乙肝病毒的发现者、诺贝尔奖得主巴鲁克·布隆伯格,从2011年开始将他的诞辰日——7月28日设立为世界肝炎日,以呼吁社会各界关注肝脏健康及肝炎患者。肝炎-肝硬化-肝癌,常被称为“肝病三部曲”,在发展至肝硬化及肝癌的慢性肝病患者中,慢性肝病相关血小板减少症是常见的并发症之一,中国作为肝病大国,患者数量庞大,那么,慢性肝病相关血小板减少症的发生机制是什么,临床应如何选择治疗药物呢?今天,小编带大家走近肝炎、慢性肝病相关血小板减少症患者!

雾暗云深——长期肝炎引发肝病进展,而血小板减少是慢性肝病常见并发症

 肝炎是肝脏发生的炎症改变,可发展为肝硬化甚至肝癌

肝炎是指肝脏因病毒、药物、酒精或代谢异常等损伤引起的炎症改变,几乎见于各种肝病1。根据肝脏炎症/损伤的持续时间,可将肝炎进一步分为急性和慢性两种类型。慢性肝炎是病毒和其他致病因素与人体免疫细胞发生在肝脏内的一场战争,战乱使得肝脏组织反复发生炎症直至坏死,肝脏在自我修复的过程中产生不执行任何功能、破坏肝脏内部结构的“瘢痕”,逐步形成肝脏纤维化和硬化的病理状态,一部分患者进一步恶变成肝癌2。

 我国慢性肝病患者人数超过4亿,血小板减少是慢性肝病患者最常见的血液并发症,升高血小板计数刻不容缓

我国是肝病大国,有数据统计,我国的慢性肝病患者人数超过4亿3。血小板减少是慢性肝病患者最常见的血液并发症,一旦发展为肝硬化和肝纤维化,血小板减少症发生率可达64%~84%4,其中13%的肝硬化患者发生中度血小板减少,1%的患者发生重度血小板减少症,出血风险显著增加5。对于慢性肝病相关血小板减少症患者来说,升高血小板计数刻不容缓!

冲云破雾——改善慢性肝病相关血小板减少症患者生存

 慢性肝病相关血小板减少症患者发病机制

慢性肝病患者中,血小板减少的发病机制是多因素的,包括脾隔离血小板、抑制骨髓血小板生成5,以及造血生长因子血小板生成素(TPO)生成减少(图1)5,6,其中血小板被脾脏隔离和TPO生成减少是血小板减少症的最主要的原因6。脾功能亢进导致脾隔离,致使血小板减少4。TPO是促进血小板生成的重要因素,主要在肝实质和窦状内皮细胞中合成,介导血小板生成。随着肝病进展、严重程度加重,肝脏合成TPO能力下降,血小板生成减少7。

图1.导致或促成慢性肝病患者血小板减少症的因素

 针对慢性肝病相关血小板减少症患者,注射重组人血小板生成素或是更佳治疗方案

血小板输注是治疗因血小板减少而有出血风险患者常用的策略,但可能增加患者输血相关不良事件或输血无效的可能6。因此,升高血小板计数的替代治疗受到广泛的关注!研究显示,皮下注射重组人血小板生成素(rhTPO)可升高肝硬化脾功能亢进症所致的血小板减少症患者的血小板计数6。

rhTPO是通过基因组技术表达提纯的全长糖基化蛋白分子,可以全程调控血小板生成的各个阶段6,与内源性TPO结构高度一致8,可升高血小板水平6,未发现中和抗体8,治疗安全有效6。国内最新研究显示,慢性肝病血小板减少症患者接受rhTPO治疗后,血小板计数较基线显著增加(P<0.001)(图2)9。

图2. 慢性肝病血小板减少症患者接受rhTPO治疗前后,血小板计数变化

同时,研究结果还显示,无论是短期用药还是长期用药,rhTPO均明显提高血小板计数(图3)9。

图3. 不同rhTPO治疗时间下,慢性肝病血小板减少症患者血小板计数变化

选择提高血小板计数的药物时,安全性十分重要。rhTPO可与血小板形成负反馈调节,降低由于血小板计数过高引起血栓的风险9。同时,对肝脏功能无显著影响10。与rhTPO相比,TPO-RA类药品血栓栓塞事件的发生率为6.0%,累及重要脏器和关键功能部位,一旦发生可能造成严重后果11。因此,rhTPO安全性更有保障。

此外,慢性肝病患者中细菌感染较常见,肝病患者感染发生率高达47%12。有研究证实,慢性肝病患者中的肝硬化患者总感染率约30%13,肝硬化合并感染可能致使血小板减少程度加剧14。血小板可参与细菌清除,rhTPO加速血小板计数恢复,可清除病菌抗感染,助力尽快度过出血风险期。同时血小板升高可以促进肝脏的有丝分裂,间接促进肝细胞再生,可能发挥肝脏保护的潜在作用15。目前,rhTPO开展的慢性肝病相关血小板减少症的III期临床研究,纳入全国近40家中心的120例受试者,目前已完成12例受试者成功入组。期待rhTPO在慢性肝病患者的治疗中继续发挥出色的表现,为慢性肝病相关血小板减少症患者带来更加明亮的未来!

开拓引领——三生制药深耕厚壤,陪伴的脚步从未停下

三生制药创立于1993年,多年来深耕厚壤、追求卓越。1995年三生制药研发的重组人干扰素α2a注射液上市后,2000年公司创始人娄丹先生率先提出“要使干扰素像青霉素一样,让老百姓用得起”,因而掀起生物制药产业降价风暴,助力肝病患者治疗发展,与肝病患者携手前行!当然,对肝病患者的陪伴未止步于此,三生制药密切关注慢性肝病患者血小板并发症的治疗、血小板计数的提高。2005年,rhTPO顺利上市,为血小板减少症患者带来治疗希望。时至今日,rhTPO已经上市十八年,且十八年初心未改、持续探索、勇于开拓。十八年风雨同舟,十八年探索依旧!造福更多的患者,谱写绚烂的生命序章,rhTPO陪伴的脚步仍在路上!

小结

中国是肝病大国,慢性肝病患者人数超过4亿。血小板减少是慢性肝病患者最常见的血液并发症,升高慢性肝病相关血小板减少症患者的血小板计数刻不容缓!rhTPO与内源性TPO具有相同的氨基酸结构,可升高血小板水平,未观察到与rhTPO治疗相关不良事件,治疗安全有效。从2005年上市至今,rhTPO积极拓展适应症,十八年真情陪伴,初心未变,为造福慢性肝病相关血小板减少症患者探索不止。

参考文献:

1、 中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中国实用内科杂志.2014;34(2):152-162.

2、 樊嘉主编.中国抗癌协会原发性肝癌患者指南.2020.

3、 Xiao J,et al.J Hepatol.2019;71(1):212-221.

4、 Mitchell O,Felman DM,Diakow M,et al.Hepat Med,2016;8:39-50.

5、 Afdhal N,McHutchison J,et al.J Hepatol.2008;48(6):1000-1007.

6、 张静,周新民.实用肝脏病杂志.2020;23(4):552-555.

7、 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.肿瘤防治研究.2023;50(3):211-223.

8、 赵志远,等.军事医学.2021.45(8):626-631.

9、 Ding J,et al.World J Gastrointest Surg.2022 November 27;14(11):1260-1271.

10、重组人血小板生成素注射液说明书.

11、曹珊珊,等.中国药物应用与监测.2022;19(1):34-38.

12、李尚书,等.中国肝脏病杂志.2021;13(2):224-28.

13、Atteberry P,et al.J Gastroenterol Hepatol.2021;36(12):3363-3370.

14、中华医学会内科学分会.中华内科杂志.2020;59(7):498-510.

15、Watanabe M,et al.J Gastroenterol Hepatol.2009;24(1):78-89.