靶向 HER3 ADC ！掀起肺癌的下一场「海啸」| WCLC 2023

抗体药物偶联物（ADC）被称为「魔法子弹」，由单克隆抗体通过连接子（linker）携带细胞毒药物（有效载荷，payload），选择性将药物地送至表达抗原的肿瘤细胞。

近几年，ADC 改写了血液肿瘤^[1]、乳腺癌 ^[2]、卵巢癌 ^[3]指南的推荐，并逐步开展了肺癌、消化系统肿瘤等领域的研究探索。在 2023 世界肺癌大会（WCLC）上，ADC 被认为是肺癌治疗领域的下一场「海啸」。

本次 WCLC 于 2023 年 9 月 9-12 日在新加坡召开，靶向 HER3 的 ADC——Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）关键 II 期 HERTHENA-Lung01 研究数据将在会议上以口头报告形式公布。丁香园肿瘤时间特整理 WCLC 前沿进展，探讨肺癌 ADC 的应用前景。

EGFR 突变 NSCLC 治疗现状：

耐药仍是难题

EGFR 突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的常见突变，全球的平均突变率约为 35%，在中国达到 40%。

目前，EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线标准治疗方案为 EGFR-TKI^[4]。进展后，根据病灶转移情况、基因突变的情况，局部病灶可考虑继续原 EGFR-TKI 联合局部治疗，广泛转移灶需更换针对耐药机制的 EGFR-TKI，或者采用含铂双药化疗 ± 抗血管生成药物 ^[4]。

然而，经治的 EGFR-TKI 和含铂化疗患者治疗选择相对有限，尤其是三代 EGFR-TKI 耐药后的治疗选择，一直困扰临床医生。因此，EGFR-TKI 耐药的 EGFR 突变晚期 NSCLC 亟需更多的治疗手段。

数十年来新突破

靶向 HER3 的 ADC 疗效初现

ERBB 家族成员包括 EGFR、HER1、ERBB2/HER2、ERBB3/HER3 和 ERBB4/HER4，在多种癌症中异常激活。由于 HER3 激酶活性受损且在肿瘤中的表达相对较低，在过去 30 年来，靶向 HER3 的药物鲜有突破。因此，HER3 一度被认为是不可成药突变。

Patritumab Deruxtecan 由靶向 HER3 的单抗 Patritumab、细胞毒药物 Deruxtecan 以及连接子组成，目前主要研究在 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者、HER2 低表达和零表达的乳腺癌患者中的治疗效果。

在 2023 年日本肿瘤学会（JSMO）年会期间，Patritumab Deruxtecan 公布了其在肺癌、乳腺癌的早期临床试验数据。

在 2023 JSMO 会议上公布的 Patritumab Deruxtecan 治疗经治局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 的 I 期临床试验中 ^[5]，103 名接受 HER3-Dxd 推荐剂量（5.6 mg/kg）的 EGFR 突变 NSCLC 患者的客观缓解率（ORR）为 40.2%，无进展生存期（PFS）为 6.4 个月，总生存期（OS）为 15.8 个月 ^[5]。

EGFR 突变的 NSCLC 患者Kaplan-Meier 生存分析

在既往接受过三代 EGFR-TKI、含铂化疗治疗的患者中，Patritumab Deruxtecan 显示出一致的疗效，ORR 为 41%，中位 PFS 为 6.4 个月，中位 OS 为 16.2 个月 ^[5]。

这意味着，在经治的 EGFR 突变 NSCLC 患者人群中，Patritumab Deruxtecan 展现出了有前景的抗肿瘤活性。

HER3-DXd 关键 II 期研究结果公布

本次 WCLC 公布的 Patritumab Deruxtecan 治疗经治 EGFR 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性（摘要号：OA05.03）^[6]。

这项研究纳入了既往经 EGFR-TKI、含铂化疗治疗的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者，接受 5.6 mg/kg IV q3w 或剂量递增方案（3.2 mg/kg-4.8 mg/kg-6.4 mg/kg）。研究主要终点为盲法独立评审委员会（BICR）确认的客观缓解率（cORR）（RECIST 1.1 版）。

结果显示，共 225 位既往接受 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者接受了 Patritumab Deruxtecan 治疗。截至 2022 年 11 月 21 日，cORR 为 28.4%，DCR 为 73.7%，中位 DoR 为 6.0 个月，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 11.9 个月^[6]。

对于接受过三代 EGFR-TKI 治疗的患者，cORR 为 28.2%，DCR 为 72.2%，中位 DoR 为 6.4 个月，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 11.8 个月^[6]。

既往接受 EGFR-TKI、含铂化疗的经治 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的疗效数据

值得一提的是，对于基线未放疗的脑转移患者（n = 30）中，BICR 确认的 CNS ORR 为 36.7%，其中 10 例完全缓解，1 例部分缓解^[6]。

不良事件（AE）可控且可耐受，4.4% 患者因药物相关 AE 停药，1.8% 患者因药物相关 AE 而死亡，45.3% 患者出现 ≥3 级药物相关 AE，5.3% 出现间质性肺病 [6]。

在既往接受过 EGFR-TKI 和含铂化疗后进展的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，Patritumab Deruxtecan 展现出有临床意义的疗效，并是一种有前景的肺癌的 ADC 药物。目前，一项 Patritumab Deruxtecan 用于 EGFR-TKI 治疗进展后的 EGFR 突变 NSCLC 患者的 III 期试验正在进行中。

Patritumab Deruxtecan

能否成为泛肿瘤 ADC？

Patritumab Deruxtecan 是靶向 HER3 ADC 的新药，目前在肺癌、乳腺癌领域取得了一定进展。而 HER3 在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、膀胱癌等癌种中均有表达。Patritumab Deruxtecan 能否更近一步，让其他癌种的肿瘤患者从中受益？

复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授曾表示，「泛肿瘤 ADC 需要满足以下几点：1）靶点在多个癌种中普遍存在；2）ADC 本身有稳定的、可裂解的 linker 和 payload，能够起到旁观者效应；3）ADC 的临床疗效需要验证。」

目前，Patritumab Deruxtecan 在治疗乳腺癌的早期临床研究中也取得了一定进展。JSMO 会议上公布的研究纳入了 HER3+的 HR+/HER2-晚期乳腺癌和三阴性乳腺癌患者，并将 IHC 0 患者定义为 HER2 零表达，IHC 1+或 2+患者为 HER2 低表达。

在 HR+/HER2-乳腺癌患者中：

Patritumab Deruxtecan 治疗 HER2 低表达乳腺癌患者经确认的客观缓解率（cORR）为 36.2%，中位缓解持续时间（DoR）为 7.2 个月，中位 PFS 为 5.8 个月，中位 OS 为 13.7 个月；

Patritumab Deruxtecan 治疗 HER2 零表达乳腺癌患者 cORR 为 28.2%，中位 DOR 为 7.0 个月，中位 PFS 为 8.2 个月，中位 OS 为 14.6 个月。

在三阴性乳腺癌患者中：

Patritumab Deruxtecan 治疗 HER2 低表达乳腺癌患者的 cORR 为 20.7%，中位 DOR 为 4.1 个月，中位 PFS 为 4.4 个月，中位 OS 为 12.7 个月；

Patritumab Deruxtecan 治疗 HER2 零表达乳腺癌患者的 cORR 为 26.3%，中位 DOR 为 8.4 个月，中位 PFS 为 8.4 个月，中位 OS 为 16.6 个月。

我们期待 Patritumab Deruxtecan 能够在更多癌种中展开临床研究，从而进一步为更多肿瘤患者带来治疗新希望。

小结

随着 ADC 的研发进展，越来越多的 ADC 在各个癌种领域均表现出了抗肿瘤活性，并有希望改变各癌种的指南。

在肺癌领域，DESTINY-Lung02 和 DESTINY-Lung01 研究率先在不可切除或转移性 HER2 突变的经治 NSCLC 取得了进展，德曲妥珠单抗已在美国食品药品监督管理局（FDA）获批了适应症。

目前，肺癌 ADC 的主要靶点包括 HER2、HER3、Trop 2、CEACAM5、c-MET 等。目前，已有多项研究走到 II、III 期阶段，并展现出有潜力的疗效^[8]。ADC 能否成为下一个 PD-1/PD-L1 抑制剂，掀起肿瘤治疗的「新风暴」？我们拭目以待。

作者：sweet；编辑：Huan

排版：月月；题图：站酷海洛