奥希替尼联合化疗一线 PFS 提升 9 个月！FLAURA2 研究者重磅解读 | WCLC 2023

引言：Pasi A. Jänne 教授接受丁香园采访：奥希替尼联合化疗一线治疗 EGFR 突变晚期、有望改写当前一线标准治疗

2023 年 9 月 9 日-12 日，2023 世界肺癌大会（WCLC）在新加坡盛大召开。作为全球规模最大的肺癌领域学术大会，本次 WCLC 汇聚了全球肺癌领域众多专家学者们，共同分享与探讨肺癌诊疗领域的前沿进展，为观众带来了一场学术盛宴。在大会的口头报告专场，Pasi A. Jänne 教授公布了 III 期 FLAURA2 研究的最新结果并做了精彩汇报。「丁香园肿瘤时间」特整理会议报道以及针对研究结果采访了研究者 Pasi A. Jänne 教授。

联合疗法中位 PFS 显著提升近 9 个月

达到研究主要终点

FLAURA2 研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照 III 期临床研究，旨在评估奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗相比奥希替尼单药一线治疗携带 EGFR 敏感突变（19 号外显子缺失突变或 21 号外显子 L858R 点突变）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性和安全性（研究设计如图 1 所示）。

研究纳入 557 例携带 EGFR 敏感突变的初治局部晚期/转移性 NSCLC 患者，并按 1:1 随机分为奥希替尼联合化疗组（N = 279，患者接受奥希替尼+培美曲塞+卡铂或顺铂治疗 Q3W 4 周期后给予奥希替尼+培美曲塞维持治疗）和奥希替尼单药治疗组（N = 278，Q3W），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。两组患者基线特征均衡。

研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），同时使用 BICR 评估的 PFS 作为敏感性分析结果；次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、安全性及 PFS2 等。

图 1. FLAURA2 研究设计

会后，「丁香园肿瘤时间」独家对话 Pasi A. Jänne 教授，就 FLAURA2 研究的相关问题进行探探。对于 FLAURA2 的研究设计，Pasi A. Jänne 教授解释道，「奥希替尼是 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗 EGFR-TKI。然而，EGFR-TKI 的获益不会永远持续下去，患者最终会产生耐药性。提高疗效的一种方法是增加其他药物来加强最初的治疗效果，这可能最终导致更长时间的获益。既往临床研究显示化疗联合吉非替尼较吉非替尼单药能带来更好获益，因此 FLAURA2 研究选择奥希替尼联合化疗作为研究方案。」

FLAURA2 研究结果显示，数据截至 2023 年 4 月 3 日，研究的整体成熟度为 51%，研究者评估的奥希替尼联合化疗组的中位 PFS 较奥希替尼单药组显著延长了 8.8 个月（25.5 个月 vs 16.7 个月；HR = 0.62，p＜0.0001）（图 2），达到主要研究终点。敏感性分析结果显示，研究整体成熟度为 43%，BICR 评估的奥希替尼联合化疗组的中位 PFS 也较奥希替尼单药组显著延长了 9.5 个月（29.4 个月 vs 19.9 个月；HR = 0.62，p = 0.0002）（图 3）。

图 2. 由研究者评估的 PFS 结果

图 3. 由 BICR 评估的 PFS 结果

在疗效应答方面，奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药两组中，由研究者评估的 ORR 分别为 83% 和 76%，DoR 分别为 24 个月和 15.3 个月（图 4），奥希替尼联合化疗组表现更优。

图 4. 两组的疗效应答结果

本次分析数据截止时，PFS2 和 OS 尚未成熟，数据成熟度分别为 34% 和 27%。奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组的中位 PFS2 分别为 30.6 个月和 27.8 个月（HR = 0.70；p = 0.0132）。两组的中位 OS 均未达到（HR = 0.90；p = 0.5238）（图 5）。

图 5. 两组的 PFS2 与 OS 结果

EGFR Ex 19del/L858R 亚组和

基线伴 CNS 转移亚组 PFS 均获明显改善

在亚组分析中，所有预设亚组都能从奥希替尼联合化疗中得到显著 PFS 获益，且与主要终点获益趋势一致。其中，在亚裔中国人群亚组中，奥希替尼联合化疗组的 PFS 获益趋势明显，降低疾病进展或死亡风险 51%（HR = 0.49）。此外，EGFR 突变类型（Ex 19del/L858R）及基线是否伴 CNS 转移两个亚组的结果也非常引人关注。

基线状态时，奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药两组中 Ex 19del/L858R 突变患者占比分别为 61%/38% 和 60%/38%。研究结果显示，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组在 Ex 19del 患者中的中位 PFS 分别为 27.9 个月和 19.4 个月（HR = 0.60），在 L858R 患者中的中位 PFS 分别为 24.7 个月和 13.9 个月（HR = 0.63）（图 6）。该结果说明，Ex 19del 患者与 L858R 患者都能从奥希替尼联合化疗中获益，中位 PFS 得到明显延长。

图 6. EGFR 突变类型亚组的 PFS 结果

奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组中基线伴 CNS 转移的患者占比分别为 42% 和 40%，都有较重的基线肿瘤负荷。亚组分析结果显示，在基线伴 CNS 转移亚组中，奥希替尼联合化疗组相较于奥希替尼单药组的中位 PFS 有 10.9 个月的提升（24.9 个月 vs 13.8 个月；HR = 0.47）；在基线不伴 CNS 转移亚组中，奥希替尼联合化疗组的中位 PFS 达 27.6 个月，较奥希替尼单药组（21.0 个月）有 6.6 个月的延长（HR = 0.75）（图 7）。

图 7. 基线伴/不伴 CNS 转移患者的 PFS 结果

奥希替尼联合化疗能带来更大获益

且安全性良好可管理

在安全性方面，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组中，奥希替尼中位总持续暴露时间分别为 22.3 个月和 19.3 个月。奥希替尼联合化疗组患者接受了中位 12 个周期的培美曲塞治疗，且 76% 的患者完成了 4 周期含铂化疗。

安全性分析结果显示，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组中任意原因引起的 ≥3 级不良事件（AE）发生率分别为 64% 和 27%，AE 导致奥希替尼停药的发生率分别为 11% 和 6%。两组中治疗相关不良事件（TRAE）的总体发生率分别为 97% 和 88%，且绝大多数 TRAE 为轻度或中度（表 1）。在最常见（发生率 ≥15%）AE 中，奥希替尼联合化疗组中所有 4 级 AE 均为血液学毒性，其发生与化疗相关（图 8）。大家比较关注的间质性肺病（ILD）在两组中的发生率分别为 3% 和 4%。

会后采访时 Pasi A. Jänne 教授告诉「丁香园肿瘤时间」，加入化疗后不良事件的发生率更高，但这是否会最终降低患者生活质量，还需要做额外的分析才能得知。FLAURA2 研究中目前维持性化疗普遍耐受性良好。

总体而言，奥希替尼联合化疗的安全性良好可管理，该联合疗法发生的 AE 与既往研究观察到的一致，可通过标准治疗方案对已知 AE 进行管理和控制。

表 1. 研究安全性结果总结

图 8. 研究中最常见的不良事件类型

总结

FLAURA2 研究主要终点 PFS 表现出统计学和临床意义的改善，提示奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗 EGFR 突变局部晚期/转移性 NSCLC 能带来更多生存获益，且该联合疗法的安全性亦良好可管理。基于在 FLAURA2 研究中所展现出的卓越疗效与良好安全性，奥希替尼联合化疗有望成为新的 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线治疗方案。

Pasi A. Jänne 教授在采访中表示，「奥希替尼联合化疗为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者提供一种潜在的、可选择的一线治疗方案。在未来，希望能通过后续研究及相关亚组分析和指标分析，找到奥希替尼单药治疗疗效不佳、更有可能从奥希替尼联合化疗中获益的人群。同时，也要识别出能从奥希替尼单药治疗中有很大获益的患者群体，避免添加化疗的副作用。此外，Pasi A. Jänne 教授也说道，FLAURA2 研究后还有很多问题等待我们去探索，例如，联合化疗带来更大获益的原因是什么？培美曲塞维持治疗的作用有多大？对于这些问题，希望能在未来得到更多解答。」

本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园肿瘤时间

作者：黄沫；编辑：Huan

排版：月月；图源：站酷海洛 PLUS

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