中山大学最新研究探明:二甲双胍能通过多途径,发挥抗衰老作用
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中山大学最新研究探明:二甲双胍能通过多途径,发挥抗衰老作用

二甲双胍(Metformin)是治疗II型糖尿病的一线药物,可通过抑制肝脏葡萄糖的产生而发挥降糖作用。

早在1957年,二甲双胍便被正式运用于临床治疗糖尿病;在我国也有着超30年的临床运用经验。全球范围内,约有1.5亿人在服用二甲双胍,可谓是目前应用最广泛的口服降糖药之一。

随着科学的不断推进,对二甲双胍的研究从未停止过。除了人们熟知的降糖之外,现阶段发现的药物作用已超过20种,包括:保护心血管、减少超重/肥胖、改善血脂代谢、降低部分肿瘤风险等等。

近日,来自中山大学的研究团队再一次揭示了“神药”的新发现——

二甲双胍能够从细胞数量、效应功能、端粒酶含量以及基因表达等多方面抑制T细胞的衰老,从而有效预防年龄相关的疾病。

难怪医学界的人戏称“二甲双胍已经不是药了,而是开启宇宙新纪元的钥匙”!

首先,研究者从中山大学附属第一医院收集了过去6年来肺癌患者的样本,发现了个有趣的现象:与年轻人和老年人相比,中年人(45-65岁)中罹患肺癌的比例显著增加。

过去六年来中山大学第一附属医院的肺癌患者样本(n=4498)

事实上,这一现象的出现与衰老T细胞数量增加息息相关。代表性流式细胞术分析显示,中年患者中CD8+衰老T细胞的数量明显高于年轻组(65岁),类似的情况也出现在CD4+衰老T细胞亚群中。但整体来看,CD8+衰老T细胞的比例高于CD4+T细胞。

随着年龄的增长,中老年人群的胸腺会逐渐萎缩,幼稚T细胞数量减少,而记忆T细胞的数量会随之增加。当机体受到外界抗原攻击时,记忆T细胞会分化为效应记忆T细胞(Tem)。其中,衰老T细胞便是源自处于T细胞分化末期的效应T细胞(Teff)。

研究者观察到,虽然老年组中Tem的比例最高,但中年组的CD57+KLRG1+双阳性细胞比例依然最高,即具有衰老T细胞表型的Tem细胞比例在45-65岁的人群中最高。

FACS分析得到的中年人群中CD8+衰老T细胞比例情况

衰老T细胞含量的增高自然会导致与年龄相关的疾病发生,尤其是肿瘤。如果能找到某种药物可以调节T细胞的衰老,是不是就能够有效地降低与年龄相关的疾病风险呢?

于是,研究者想到了“神药”二甲双胍!考虑到二甲双胍在抗肿瘤和抗衰老方面起着重要作用,研究者进一步开展了体外研究,采用不同浓度的二甲双胍(包括0mM、5mM、10mM和20mM)对中年组中提取到的外周血单个核细胞(PBMC)进行治疗,以探究了其对于衰老T细胞的影响。

结果显示,5mM二甲双胍治疗对衰老T细胞几乎没有影响;但当浓度升高到10mM时,衰老T细胞的数量显著减少,从占比47.29%降低到了34.3%,即抑制率达到了27.5%;而当再次升高浓度到20mM时,CD8+衰老T细胞的含量也出现了下降,抑制率升高至39.4%。

总结来说,二甲双胍的治疗能够有效减少中年人群中衰老T细胞的含量。

二甲双胍治疗后中年组CD8+衰老T细胞的数量显著减少

事实上,二甲双胍对于衰老T细胞的影响,主要作用于衰老相关分泌表型(SASP)。衰老T细胞分泌出的SASP可能会对邻近的健康细胞造成损害,甚至诱导衰老的发生。

比如,IFN-γ便属于SASP的范畴,在衰老T细胞中高度表达。但当研究者进一步使用20mM的二甲双胍治疗中年组PBMC,持续24小时后发现,与对照组相比,二甲双胍治疗明显抑制了衰老T细胞中IFN-γ的分泌。

促炎细胞因子IL-6是存在于各类衰老细胞中的SASP因子之一,主要由先天性免疫细胞分泌,包括单核细胞和树突状细胞。分析中年组外周血CD3阴性细胞后发现,二甲双胍治疗能够有效抑制IL-6的分泌比例,甚至降低了CD3-细胞的IL-6表达水平。类似的情况也发生在T细胞中,即二甲双胍治疗同样减少了T细胞中IL-6的产生。

二甲双胍抑制CD3阴性细胞中IL-6的产生

当然,二甲双胍对于衰老T细胞的影响不只于上述两点,而是多方面的。

研究者观察到,在二甲双胍的治疗下,CD8+衰老T细胞分泌出的肿瘤坏死因子α(TNF-α)呈现增加的趋势。TNF-α是一种有效的促炎细胞因子,在免疫系统、炎症和宿主防御的维持和平衡中发挥着重要作用。

此外,二甲双胍还能增加端粒酶浓度,从对照组的0.71ng/ml升高至1.33ng/ml。端粒酶是一种具有逆转录活性的酶,负责合成端粒DNA并保持端粒长度,在保持染色体稳定性方面发挥着至关重要的作用。随着T细胞的老化,端粒缩短,端粒酶活性下降,导致其丧失增殖能力;但使用二甲双胍治疗后,端粒酶的浓度有所升高,也就意味着抗衰老的可能。

免疫衰老的特点,除了老年T细胞增加外,另一个点为“具有干细胞性的幼稚T细胞的减少”。更有意思的是,二甲双胍的治疗甚至能够增加未分化T细胞的数量。

二甲双胍增加了端粒酶浓度和未分化的T细胞

最后,研究者的探究不局限于表面,而深入挖掘到了基因层面。对PBMC进行RNA测序后发现,二甲双胍治疗组与对照组之间存在26,089个差异表达基因(DEGs)。

与对照组相比,二甲双胍治疗组中与SA-β-Gal相关的基因GLB1明显减少,DNA损伤相关基因(包括CDKN1A、CHEK2、E2F2等)出现了明显下调。

相反,二甲双胍促进了细胞周期蛋白相关基因CCNG1和CCND2的表达。同时,与干性相关的TCF7、SELL、CD28、CD27基因表达的增加,也解释了“为什么未分化T细胞的数量有所升高”。

也就是说,二甲双胍之所以能发挥抗衰老的作用,还得追溯到最本质的基因表达改变。

与二甲双胍治疗相关的基因表达的RNA-seq分析

综上所述,T细胞衰老会导致免疫功能失调和衰老相关疾病的发生,而本研究提出了二甲双胍治疗对衰老T细胞具有抗衰老作用的有力证据——二甲双胍能够减少衰老T细胞的数量、减少SASP的产生、促进端粒酶的增加以及升高未分化T细胞的数量,从而发挥抗衰老的作用。

二甲双胍啊二甲双胍,你还有多少惊喜是我们不知道的?

即使距二甲双胍首次合成已过去了101年,但科学家仍无法完全阐明其发挥治疗作用的各种领域以及潜在机制,也期待二甲双胍能给我们带来更多的惊喜!

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