吴阶平医药创新奖获得者马骏：探寻鼻咽癌治疗的中国模式

从全球范围来讲，鼻咽癌是一种“罕见病”，每10万人中大约只有1.2人会患这种癌，但中国人对它并不陌生。全球超过40%的鼻咽癌患者来自中国，华南地区的发病率格外高，大约是全球的20倍。由于早期症状不典型，70%以上的鼻咽癌患者来到医院时已经是中晚期，治疗效果较差，如何延长中晚期患者的生存，一直是全世界学者研究的焦点。

马骏和团队历时多年研究，四次改写鼻咽癌国际权威治疗指南（同期仅6项修订），探寻鼻咽癌治疗的中国模式，为患者带来新生的希望。作为2020年度吴阶平医药创新奖获得者，马骏将这份荣誉视为鞭策。在接受吴阶平医学基金会专访时，他表示，将秉承吴老精神，孜孜不倦探索鼻咽癌科研之路，上下求索为医学创新添砖加瓦。

Q1：您已经与医学结缘40年，当初为何选择学医？为何又会选择专攻鼻咽癌诊疗？

马骏：我是1980年考入的湘雅医学院，当时一度叫做“湖南医学院”，它创办于1914年，由湖南育群学会与美国耶鲁大学雅礼协会联合创建，是中国第一所中外合办的医学院，造就了微生物学家汤飞凡、内科泰斗张孝骞等一大批医学大家，所谓“一部西医百年史，半壁江山湘雅人”。作为一个湖南人，而且我母亲在医院工作，耳濡目染，很自然就考了“湘雅”。

大学毕业后，我分配到中山大学肿瘤医院放疗科，从此与肿瘤学结缘。我研究生时师从闵华庆教授，他是鼻咽癌治疗的权威专家，从他身上我学习到了很多鼻咽癌诊疗的宝贵知识和经验，同时也因为广东是鼻咽癌的高发区，我在临床工作中接触到非常多的鼻咽癌患者，它们饱经疾病的痛苦，这些经历使得我选择鼻咽癌作为专攻方向，并一直从事该领域研究至今。

Q2：鼻咽癌为什么被称为“高发于中国的特色肿瘤”？诊断和治疗的难点有哪些？

马骏：作为头颈部恶性肿瘤之一，鼻咽癌具有独特的地域分布，高发区域主要分布在中国南方地区、中国香港、东南亚、北非、中东和阿拉斯加。据WHO国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer, IARC）的数据，全世界47%的鼻咽癌发生在中国，其中以广东省的珠三角地区最为常见，其发病率达到20-30/10万人，是世界的20倍，因此鼻咽癌也被称为“广东瘤”。

早期鼻咽癌治疗效果好，患者的5年生存率超过90%，但早期鼻咽癌因症状不明显往往较难及时发现，这成为了诊断的难点之一。此外，鼻咽癌患者的生物学异质性大，即便是临床分期相同的患者，其复发转移的风险也不尽相同。当前国际通用的风险评价模式仅利用了单纯的解剖学信息，对预后预测的准确性仅为67%，无法筛选出高危人群，这是鼻咽癌诊断的又一难点。

在治疗方面，鼻咽癌患者尽管临床分期相同、治疗模式一致，却往往具有显著不同的生存结局，这首先要求我们在分子层面探索能够预测鼻咽癌预后的指标，在治疗前对患者进行风险分层。此外还需要采用精准治疗，对高风险人群使用强度更大的综合疗法，对低风险人群使用“减强度疗法”。其中的难点在于如何利用分子指标识别不同风险的患者，以及如何合理地联合放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗，以达到“高效低毒”的精准治疗，同时避免过度治疗。

Q3：为什么全球通用的（AJCC/UICC）鼻咽癌分期并不适合中国？您和团队又是如何通过研究，不断修订分期标准并被国际认可？

马骏：在判断鼻咽癌病情严重程度后才能确定治疗方案，判断标准包括原发灶侵犯（T）、淋巴结转移（N）和远处转移（M）三个维度。目前国际通用的是美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟（AJCC/UICC）临床分期，随着诊治技术水平的提高，每5-6年更新一次。AJCC/UICC临床分期主要是基于欧美人群进行制定的，其鼻咽癌患者的病理类型主要为角化性鳞癌。

中国是鼻咽癌的高发区，非角化性癌是主要的病理类型，比例占到99%以上，显著地不同于欧美人群。此外，在包括中国在内的高发区中，鼻咽癌的发生发展普遍与EB病毒的感染相关，而欧美患者人群是没有这一特征的。因此，我们认为AJCC/UICC的鼻咽癌临床分期并不一定完全适合中国。

为了找到适合于中国人群的临床分期，我们通过4项系列研究提出：①“鼻腔”和“口咽侵犯”不再是重要的预后因素，应由T2a期降为T1期；②国际上首次提出将“咽后淋巴结转移”纳入N1期；③将“IV/Vb区淋巴结转移”归为N3期。上述4项标准已被AJCC/UICC第7版（2010年）和第8版（2016年）分期直接采纳，全世界推广应用，并得到了国际同行的广泛认可。

近15年来，该分期共进行了6 项修订，其中4项采用了我们的研究成果，使我们中国学者由鼻咽癌分期标准的“执行者”演变成标准制定的“制定者”。

Q4：您和团队是如何通过研究，建立的“鼻咽癌放射治疗正常组织保护标准”，这项成果的临床和社会价值是什么？

马骏；放疗是鼻咽癌的根治性疗法。射线在治疗过程中不可避免地会伤害到肿瘤毗邻的正常组织及器官（如颞叶、脑干、眼睛）,有可能引起失聪等等后遗症，严重影响患者未来的生活质量甚至危及生命。

为了解决这个问题，我们首先是绘制了鼻咽癌局部侵犯和淋巴结转移规律的“危险地形图”，创新地提出了个体化照射范围和剂量标准，这样可以实现对肿瘤的精准打击，在显著提高肿瘤控制率的同时，减少周围正常组织的照射范围。在此基础上，我们在国际上还首次建立了鼻咽癌放疗中33个正常器官的保护图谱和安全剂量标准。经过这些努力，能够将鼻咽癌放疗后严重后遗症发生率由66%降低到42%，显著提高了放疗的安全性。

对此，欧洲头颈放疗委员会主席Langendijk教授曾评论我们的正常器官保护图谱“推动了正常器官保护的研究”。截至2020年11月，该图谱已被国际同行下载2.68万次，并被美国、欧洲等8个国际组织共同采纳，成为全球通用的技术规范，推动了鼻咽癌进入精准放疗时代，显著改善患者的生活质量。

Q5 :身兼数职，您如何看待医疗、教学和科研工作三者间的关系？

首先，作为一名临床医生，服务患者、治病救人是我的主要工作内容，救死扶伤是我的医学信念，这个角色我认为是最为重要的。科研是为了探索学科中的未知，发现新的诊断治疗方法，是做好创新的必由之路。很多前沿疗法就是通过科学研究的不断探索而发现的，比如免疫治疗，它的发现者获得了2018年的诺贝尔生理学和医学奖，是划时代的伟大发现，造福了广大的肿瘤患者人群，这种里程碑式的创新只能通过科研而实现。教学的目的在于将我们在临床工作中的经验，和在科学研究中的发现，讲授并传承给学生，为我们国家的医学事业培养人才，更好地为患者们治疗疾病、解决临床难题。所以教学和科研的最终目的仍然是为了更好地解决患者的病痛，而临床的需要也推动了这两者的发展，三者相辅相成，是缺一不可的整体。

Q6：对于年轻医生，既面临繁重的临床医疗工作，又需要开展科研工作，对此您有何建议？

马骏；临床工作是医生的主要任务，但单纯的临床工作不利于个人成长的可持续发展。目前临床中很多问题仍然存在争议，落脚于临床需要，在临床工作中发现问题，不断探索，用科研去解决它，做到成果转化也是临床发展的必由之路。我鼓励年轻医生更早地开展科学研究，不仅有助于人才的培养，也能更好地提升临床工作的质量。当然，需要提醒大家注意的一点是，科研的自由需有度，涉及到患者资料的科研项目必须要有知情同意，并符合伦理，年轻医生在进行科研工作时除了要有科学素养，也要有对伦理的敬畏。