吴阶平医药创新奖获得者李太生：艾滋病治疗绝境中的光芒

1981年，美国报道了全球首例艾滋病。6年后，原本想读北京协和医院心内科研究生的李太生，“服从安排”师从著名感染病学专家、中国第一例艾滋病发现者王爱霞教授。令他没想到的是，这次被动的选择，冥冥中注定了他毕生事业的主旋律。

30多年来，李太生致力于感染性疾病的临床和转化研究，尤其是在艾滋病的临床诊疗及免疫学调控机制方面，开展了系统性、创新性研究并取得重大突破，也因此获评2018年吴阶平医药创新奖。对于这份沉甸甸的荣誉，他坦言是人生最重要的奖项之一，“也希望这个奖项，能激励更多奋斗在抗击艾滋病一线的医务人员。”

打开抗“艾”希望之门

虽然坐落于北京繁华市区，但北京协和医院老楼的绿瓦飞檐、彩梁画栋，却显得格外从容与庄重——出则浮华，入则静谧。在这种氛围中的李太生，给记者的第一印象是谦虚而严谨。

身为北京协和医院感染内科主任，他每周出3个半天的门诊，2个半天病房查房，“病人诊治重于一切”。同时，作为中国著名艾滋病临床专家，李太生带领团队，在中国抗“艾”事业中不断冲刺，力图超越国际水平。

而这一切的起点，是7174公里之外的法国。

1993年，李太生受教育部公派，赴法国巴黎第六大学附属居里医学院进修。彼时，中国艾滋病病情并不严重，仅累计病例1300多例，同11亿人口相比，简直微乎其微。“当时我有种预感，认为中国艾滋病肯定会多起来，因为任何一种疾病从开始到迅猛增长，至少需要5-8年时间，选择艾滋病作为研究专业，回国肯定会有用武之地。”李太生回忆道。

事实证明，这一选择让李太生有机会站在了世界艾滋病研究的最前沿。他的临床导师和博士生导师，都是艾滋病研究领域的奠基式人物。

1996年初，艾滋病高效抗逆转录病毒治疗，俗称“鸡尾酒疗法”问世。但当时国际艾滋病界公认，该疗法对早中期的患者有效，对CD4细胞数目小于50/mm3的晚期患者无效。

基于北京协和医院近10年的内科临床基本功训练，李太生善于站在患者角度思考问题。他发现，临床中部分患者，在服药半年后，自我感觉病情有所好转，CD4数目开始出现恢复和反弹。

李太生和导师奥特朗通过对20名艾滋病患者，进行蛋白酶抑制剂新型治疗方案，随后又采用了3种药物进行联合用药，向“晚期艾滋病患者的免疫功能不可逆转”这一论点发出挑战。实验证实了艾滋病患者免疫功能损伤后可以重建。这一发现为艾滋病治疗打开了希望之门，在艾滋病的研究历史中，具有划时代的里程碑意义。

如今，回忆这5年半的法国留学经历，李太生认为，“最重要的是接受了最严谨的科学训练、学会了独立思考。以前老把课本上的经典理论奉为金科玉律，留学中才意识到，要勇于独立思考，去解决前人不能解决的问题。”

解危济困 为国分忧

正如李太生所预判，2000年以后中国艾滋病感染的报告数量快速上升。云南、新疆、广西、四川等地，在吸毒人群中发生局部爆发流行的情况，河南、安徽等地在职业献血员中，发现一定数量的HIV感染者，同时，性传播成为艾滋病病毒最主要的传播方式，母婴传播开始出现。

此时，刚归国1年的李太生苦于没有经费、没有实验室，甚至没有患者。奉行“不具备条件，创造条件也要上”的李太生，与时任中国预防医学科学院艾滋病预防和控制中心病毒室副主任的曹韵贞教授，举办了至少100场艾滋病基层技术骨干培训班，巡回宣讲艾滋病的治疗与预防，逐步建立起全国防治艾滋病的技术网络。

“在2002年前，我国还未生产出仿制的抗HIV药物，而是用进口药物治疗，每月至少需要1万元人民币，一般人根本承受不起。”艾滋病患者没药可吃的困境，在2004年迎来转机。

国家一方面加快审批流程，国外药物专利保护期一过，国内药企纷纷生产出仿制药，同时，政府对艾滋病患者实行“四免一关怀”政策，全国统一免费发放药物、免费检测等，开启了中国艾滋病患者免费治疗的新阶段。

一波未平，一波又起。

河南地区3000多名率先接受免费治疗的艾滋病患者中，四成患者出现恶心、呕吐、肝功能损伤等副作用或耐药情况。一时间，谣言四起，人心惶惶。为搞清楚中国仿制药究竟效果如何，药物剂量是否合适，3种配伍方案哪个更好等问题，急需临床试验证明。

受中国科技部委托，李太生领衔开展国家“十五”科技攻关课题之一的“中国艾滋病患者的抗病毒治疗研究”项目，在河南、北京、云南、广东等全国13家单位中组建国内首个研究团队，开展了中国第一个前瞻性、多中心的艾滋病临床试验。

从362例艾滋病病毒感染者和艾滋病患者中，筛选出处在不同疾病进展阶段的198个病例，随机编入中国仿制药的3个配伍组，严格实行质量监督和控制，进行了为期1年的治疗和随访。

2006年，李太生团队用科学数据，证实了国产仿制药与进口药的安全性和有效性完全一致。结果一出，不仅消除了公众质疑，还带来巨大的经济效益：国产仿制药价格仅为进口药物的1/6，每月500元，为国家节约了大笔开销。

不仅如此，国际研究机构和世界卫生组织认为，3个配伍方案并没有好坏之分，但李太生团队通过研究证实，2号方案和3号方案在中国艾滋病患者中，病毒抑制程度明显优于1号方案，应作为中国的首选治疗方案。

临床科研 追求原创

“质优、价廉、效优”的中国艾滋病抗病毒治疗方案，令各界备受鼓舞。但李太生又将目光转向如何优化方案，降低药物副作用。“当时，我国抗HIV仿制药比较便宜，但副作用明显，比如司他夫定引起脂肪转移，齐多夫定导致贫血等问题，令患者难以长期服用，加大了艾滋病的死亡率，而国家上副作用较小的药物价格昂贵。”李太生说。

临床问题是系铃人，临床发现是解铃人。李太生根据临床经验大胆假设，“通过排兵布阵，对使用2号方案还未到出现副作用时限的患者，更换为3号方案，从而躲过骨髓抑制的高峰时段。”

2010～2013年的3年间，参加推广方案的4万名艾滋病人给了李太生一个“感恩的回馈”，2号方案治疗6个月后更换为3号方案后长期服用，骨髓抑制的发生率下降了5倍，脂肪异常分布几乎看不到了。

从成本-效益角度看，患者采用艾滋病国产药物的优选配伍方案，每年花费1437元，而用进口药的费用为每年3719元，年均降低了61.4%；患者HIV病毒完全抑制率达70%以上，同国际水平比肩，年病死率显著下降。

“你怎么想到去‘倒腾’这些仿制药呢？”“没有新药，就得把老药用合理，取得和新药一样的效果。”李太生算了一笔账：如果简单放弃2、3方案中的“固定搭档”奈韦拉平，就会使中国每年的投入从20亿元直升至80亿元；如果不采用优化方案，按照比例将会有好几万人发生严重的骨髓抑制，每年给国家增加负担上亿元。

在李太生看来，科学研究要追求原创，“做老外没做过的、指南上没写过的东西，才叫原创。”他将敏锐的观察力定义为科学研究者的第一素养，“要从看似杂乱无章的东西里，察觉出异常，按照一定的规律‘串’起来。”

同时，李太生强调“质疑权威”，是科学研究者的第二素养。“再权威的学者，哪怕是诺贝尔奖得主，也会有错的时候，我们要做的是通过研究回答质疑。”

现实中，李太生也是这样做的。例如，首次提出胸腺功能衰竭是抗病毒治疗后免疫重建不佳的关键原因，丰富和完善了免疫重建理论；首次提出我国HIV感染者进展至艾滋病期的时间为4.8年，远快于国际上8年的报道，为开展早期治疗提供科学依据；规范我国艾滋病合并乙型肝炎等特殊感染人群诊疗方案；主持制定并颁布中国首部《艾滋病诊疗指南》及后续系列更新，搭建全国临床研究及培训网络……

上述工作不仅推动了艾滋病由“不治之症”转变为可控的慢性疾病，也为最终攻克艾滋病提供了新思路。李太生团队的系列研究入选中国医学科学院建院60周年“十大科技成就”，Science杂志也在特刊中称赞“他的工作有力地推动了中国艾滋病抗病毒治疗进程”。

步履不停，创新不止。

谈及未来十年的目标，李太生将人类的抗艾历程比喻为马拉松长跑，“前三分之一，中国落后很多；中间三分之一，已经赶得差不多了；后三分之一是冲刺阶段，我们有希望在某些方面做出世界领先水平，超过欧美。最后冲刺阶段要看谁能发力，这是我未来十年最大的目标。”

如今，李太生和团队仍在寻求突破口，以期超越。他带领团队从中医药理论中汲取灵感，对中药材雷公藤进行开发与研究，期望雷公藤能够有效降低艾滋病患者的免疫激活能力，有望达到功能性治愈。

同时，基于北京协和医院完善的患者管理数据库，以高水平的专科为诊疗后盾，李太生带领团队开展高效有序的协作诊疗和转化医学研究，实现了艾滋病患者从就诊、会诊、随诊到风险评估及综合干预等全流程、示踪化、个案化的综合管理与诊治研究新模式。

在李太生看来，艾滋病综合诊疗“协和模式”的核心在于可复制，“我们建立了国内多中心、院内多学科的综合诊疗体系，为患者开辟多资源的就诊路径。”

每每谈及自己学术领域的话题，李太生的那股自信，都会令人印象深刻。中华医学会继续教育部主任游苏宁曾这样评价李太生，“一位不食人间烟火的协和‘愤青’，是对艾滋病研究情有独钟的专家，协和人严谨的治学精神和遗世独立的学者风范，在其身上表现得淋漓尽致”。