造血干细胞移植治疗神经系统疾病的研究进展

造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）是存在于骨髓、外周血或脐血中的一种干细胞，具有自我复制和更新的能力。造血干细胞移植（Haematopoietic Stem Cell Transplant，HSCT）是指通过大剂量化疗和/或放疗预处理、清除受者体内的肿瘤或异常细胞后，再将自体或异基因造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。根据干细胞来源的不同，HSCT 又分为自体造血干细胞移植（auto-HSCT）和同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）移植。全世界每年进行 50,000 多例 HSCT，并且以每年约 10%–20%的速度增长，正收获越来越多的关注。

本次美国神经病学学会（AAN 2024）年会上，来自科罗拉多大学医学院的Amanda L. Piquet 博士分别围绕多发性硬化症（MS）、僵人综合征（SPS）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）、重症肌无力(MG)，对已完成/已发表和正在进行的 auto-HSCT 治疗神经系统疾病的临床研究进行回顾，展示了 auto-HSCT 令人振奋的疗效同时，强调了进一步临床试验的必要性以及标准化临床结果评估的重要性。

一

auto-HSCT 在多发性硬化症中的治疗回顾和展望

►1）多发性硬化症研究现状概览

复发缓解型多发性硬化症（RRMS）是一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病；

尽管有许多 FDA 批准的疾病修饰疗法（DMT），部分患者仍未得到完全缓解；

针对多发性硬化症的 auto-HSCT 研究已多次证明其在 RRMS 中有效且疗效持久；

最新研究表明 auto-HSCT 的安全性显著提高且死亡率较低；

需要更大规模的随机临床试验来探讨 auto-HSCT 是否比目前最有效的 DMT 更具优势。

►2）auto-HSCT 在多发性硬化症中的安全性、有效性

越来越多的证据表明，auto-HSCT 对于满足特定特征的多发性硬化症患者非常有效。

一项针对 1995 年 1 月至 2006 年 12 月接受 AHSCT 治疗的来自 13 个国家 25 个中心 MS 患者（n=281）进行的多中心、回顾性观察研究显示年龄较小、多发性硬化症复发、既往免疫治疗次数较少以及基线 EDSS 评分较低都与更好的预后相关。该结果支持后续进一步开展 auto-HSCT 治疗 MS 的随机临床试验。

一项名为 HALT-MS 的前瞻性的 Ⅱ 期临床试验旨在评估在多发性硬化患者中使用大剂量免疫抑制治疗联合自体造血干细胞移植的安全性、疗效及稳定期持续时间。该研究通过 5 年的随访研究发现即使未使用长期维持治疗，大剂量免疫抑制治疗联合自体造血干细胞移植对诱导活动性 RRMS 长期保持缓解状态疗效显著。值得注意的是，为了判断治疗有效性，无疾病活动证据（no evidence of disease activity，NEDA）的概念已被提议作为复发-缓解型多发性硬化症（MS）治疗反应的替代标志物。这是一个综合终点，特征是无复发、无确认的残疾进展、无 MRI 活动病灶。

Burt 等人于 2019 年发表了一项针对复发-缓解型多发性硬化症患者的初步研究结果，旨在比较非清髓性 HSCT 与疾病修饰治疗 (DMT) 对疾病进展的影响。该实验中，患者被随机分配接受 HSCT 以及环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白治疗。最后，HSCT 组中仅 3 名患者出现疾病进展。与 DMT 相比，非清髓性 HSCT 可显著延长疾病进展的时间。

2021 年，美国国家多发性硬化学会建议HSCT 可能是一种有用的治疗选择，适用于那些尽管接受了 DMT 治疗，但疾病仍有进展或有 DMT 禁忌症的复发缓解型MS患者。

2023 年，一项旨在对比 auto-HSCT、芬戈莫德、那他珠单抗以及奥瑞利珠单抗在复发缓解型 MS 中的疗效实验提示auto-HSCT 与预防MS复发和促进患者残疾康复的相关性明显优于芬戈莫德，且略优于那他珠单抗；不过和奥瑞利珠单抗相比，在较短的随访时间内，疗效无明显差异。

那么，相较于目前应用广泛、对 MS 疗效显著的 DMT，auto-HSCT 到底有没有优势？如果有，优势又在哪儿呢？一项名为「BEAT MS」的随机、多中心临床试验（试验登记：NCT04047628）正在进行中，希望能通过比较 auto-HSCT 与标准疗法的安全性、有效性等，找到「BEAT MS」的「BEST」治疗方法。

二

HSCT 在僵人综合征中的治疗回顾和展望

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1）僵人综合征研究现状概览

罕见的自身免疫性神经系统疾病，特征是进行性和偶发性肌肉痉挛和僵硬，通常由噪音、触摸或情绪压力引发；

最常与 GAD65 抗体相关，少数患者存在抗甘氨酸受体（GlyR）抗体、抗两性蛋白（AMPH）抗体或抗二肽基肽酶样蛋白-6（DPPX）抗体；

目前没有 FDA 批准的治疗方案：IVIg 通常用作一线治疗（阳性对照试验），但是约 1/3 的患者在长期（约 3 年）随访中，疗效会逐渐消失。此外，利妥昔单抗对照试验结果呈阴性。

►2）auto-HSCT 在僵人综合征中的案例回顾

早在 2014 年，美国 Sheilagh Sanders 博士就报道了在加拿大首都 Ottawa（渥太华）接受 auto-HSCT 的 2 件案例，两名患者均为 GAD65 阳性，他们分别在手术后 2.5 年和 4.5 年后实现了临床缓解，且症状持续显着改善并恢复到病前功能。

英国学者 Lewis Kass-Iliyya也对 4 例常规治疗包括免疫抑制疗法失败的难治性 SPS 患者进行自体造血干细胞细胞移植术。经治疗，所有患者肌肉僵硬的症状均呈现不同程度的改善。其中两名患者在治疗结束后，血清抗 GAD 抗体由阳转阴，神经生理恢复正常。

一项来自美国西北大学针对 23 名受试者的前瞻性、开放标签队列研究提示，进行造血干细胞移植治疗后，没有出现治疗相关的死亡事件。在有临床响应的 74%的参与者中，有 47%的人平均缓解了 3.5 年，另外 26%的人没有临床响应。遗憾的是，这项研究因为没有达到它的终点事件而提前结束了。该研究结果提示造血干细胞治疗是安全的，但疗效主要局限于那些出现发作性痉挛的受试者中。

一项针对各种严重自身免疫性神经疾病的多中心、前瞻性临床试验正在进行中（试验登记：NCT00716066），该研究共纳入了 53 名患者中，其中 19 名患者患有僵人综合征。目前针对其中 10 名患者进行的中期分析表明，所有患者的僵硬指数和功能状态在一到两年后均有所改善。另外，通过回顾这项研究中一名抗甘氨酸受体（GlyR）抗体阳性患者相关病例报告中所使用的评估量表及结果分析博士提出，为了更加客观、有效地评估移植后效果及治疗获益，标准化临床结果评估在未来的研究中至关重要。

三

HSCT 在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病中的治疗回顾和展望

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1）慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病研究现状概览

CIPD 是一种周围神经系统慢性自身免疫性疾病，可导致进行性或复发缓解型感觉运动神经病；

只有 70 - 80% 的 CIPD 对现有的一线免疫调节治疗（IVIg、类固醇、血浆置换）有反应；

在对一线治疗有反应的患者中，12 - 29% 会变成难治性 CIDP；

随着疾病进展，继发性神经轴突损伤会加重患者的残疾表现。

►2）auto-HSCT 在 CIDP 中安全性及有效性研究

一项纳入 2002 年至 2012 年间接受 auto-HSCT 治疗的 11 例难治性 CIDP 患者的回顾性队列研究显示，患者在接受 auto-HSCT 后 2 - 6 个月内 INCAT 评分和 Rankin 评分显著改善，提示 auto-HSCT 对于治疗难治性 CIDP 是有效的。

渥太华一项纳入 5 例 CIDP 患者的回顾性队列研究也提示，AHSCT 可以显著持续改善难治性 CIDP 的临床表现。

一项西北大学前瞻性、开放标签的研究，旨在确定 auto-HSCT 对依赖静脉注射免疫球蛋白或血浆置换的 CIDP 患者的疗效。该研究共纳入了 66 名残疾表现明显的患者并分析了其中 60 名患者（6 名患者因失访而退出），在 HSCT 后一年甚至五年内，80%的患者不再需要行走帮助，证实 HSCT 可以有效逆转残疾。

四

HSCT 在重症肌无力中的治疗回顾和展望

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1）重症肌无力研究现状概览

一类由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍性自身免疫性疾病；

约 85%患者体内可检测到乙酰胆碱受体（AChR）抗体；不太常见的抗体包括抗肌肉特异性激酶（MuSK）抗体，抗低密度脂蛋白受体相关蛋白 4（LRP4）；

10 - 20% 的患者可能患有难治性 MG。

►2）aHSCT 在重症肌无力治疗中的安全性和有效性

大多数 MG 患者对当前常用疗法效果显著，因此 auto-HSCT 研究多集中在难治性 MG 上。一项包括 7 名难治性重症肌无力患者进行自体造血干细胞移植治疗的单中心、回顾性队列研究，旨在探讨 auto-HSCT 在治疗在 MG 治疗中的有效性。该研究通过长达 12 年的随访发现，采用 auto-HSCT 的所有患者均不需要服用任何药物，即可达到完全缓解。

在一例 AHSC 移植治疗 MG 的案例中，一位难治型 MG 患者，在经历胸腺切除、血浆置换、低剂量泼尼松、IVIg、MMF、RTX 等治疗均失败的情况下，使用 AHSCT 治疗 24 个月后，症状也得到了完全缓解。

这些临床试验数据为后续进一步推进 2 期临床试验，确定 auto-HSCT 是否可以作为难治性 MG 的有效治疗方法提供了理论依据。

小 结

auto-HSCT 在神经系统疾病上的治疗上展现出非凡的潜力和应用前景，未来我们仍需要更多的前瞻性研究来判断该治疗手段的安全性和优越性，而这离不开多学科的共同努力。

本文整理｜苏璐

本文审核｜王坚