颠覆 AD 发病机制的学术造假？专家：AB*56≠淀粉样蛋白瀑布假说

最近，阿尔茨海默病（简称「AD」）发病机制学术造假事件闹得沸沸扬扬，事实到底如何？让我们来抽丝剥茧，还原真相。

问题一：是谁造了什么假？

2006 年，美国学者 Sylvain Lesné 在《自然》上发表了一篇动物研究[1]，称其发现了一种分子量 56kDa 大小的可溶性 β淀粉样蛋白（简称 Aβ），命名为 Aβ*56，将这种蛋白注射到健康小鼠脑中可诱发认知障碍，Sylvain 据此提出或许它就是 AD 致病的「头号嫌犯」，该发现为 Sylvain 赢得了众多荣誉和关注。

16 年后，学术打假者发现 Sylvain 的研究图像存在多次人为处理痕迹，而且多位科学家也曾试图提纯 Aβ*56，均未果，意味着 Aβ*56 极大可能是捏造的。这就是这次学术造假的事情经过。

那么 Aβ*56 造假能否颠覆 Aβ 过度沉积导致 AD 这一说法呢？不能粗暴得出这个结论。

问题二：Aβ*56 造假和 Aβ 过度沉积致病学说有啥关系？

Aβ 蛋白斑块沉积（俗称「老人斑」）早在 1960 年就被发现，1991 年科学家又探明了 Aβ 的产生过程，是由一种淀粉样蛋白前体裂解产生，因其形态不稳定而容易发生沉积。自此，提出了 Aβ 过度沉积的猜想。Aβ*56 造假则发生在该学说提出很多年以后。

Aβ 其实是一个「大家族」，从 3～4kDa 大小的单体，到 9～54kDa 大小的可溶性寡聚体，再到 75～5000kDa 大小的可溶性原纤维，最后是分子量超过 5000kDa 的大型不可溶纤维和斑块，远远不止 56kDa 一种[2,3]。

有两种分别由 40 和 42 个氨基酸残基构成的 Aβ（即 Aβ40 和 Aβ42）被发现是斑块的主要成分，处于可溶性寡聚体和原纤维状态的 Aβ42 更是被多项研究证实具有超过斑块的神经毒性[4~8]，这两种是 Aβ 致病学说目前的核心亚型，多项研究已在脑组织、脑脊液和血液中检测到了这两种 Aβ。

目前，Aβ 过度沉积学说依旧是 AD 主流发病机制学说。

问题三：和 Aβ 过度沉积学说有关的新药会受影响吗？

抗 Aβ 单克隆抗体可以清除各种形态的 Aβ。国内最新获批的仑卡奈单抗主要清除可溶性 Aβ 寡聚体和原纤维，尤其是 Aβ42 的 [9]，正在进行中国 III 期临床试验的 Donanemab 则会直接结合并清除不可溶 Aβ 斑块。

这些新药无一例外，都不是以 Aβ*56 为靶点设计。

仑卡奈单抗的临床试验也已证实了其有效性。通过影像学、脑脊液和血液检查观察到单抗治疗减少了大脑 Aβ 水平 ，临床多个量表评估则也发现可以延缓患者认知、生活能力和整体功能的衰退等[10]。

专家观点

中国科学技术大学生医部脑资源库暨神经退行性疾病研究中心主任 申勇：

Science 关于 Sylvain Lesné 伪造结果的新闻报道的确令人震惊、不安、也令人悲伤。因为科学应该是关于追求真理的。如果 Sylvain Lesné 文中（2006,Nature）的蛋白质印迹确实被查出是造假，那将是非常不幸和令人失望的。

但即使如此，我认为 Aβ*56 对淀粉样蛋白及寡聚体假说几乎没有影响。因为 Aβ 的发现和提纯早在 1984 年就由美国学者 Glenner & Wong 发现并发表在 BBRC 杂志上；其同样被澳洲学者 Colin Masters 独立发现并于 1985 年发表在 PNAS 上。随后，Aβ 淀粉样蛋白在 AD 中的作用又经历了众多实验室成百上千次的实验证明了其重要性。

而且许多实验证明最具毒性的 Aβ 形式不是斑块，而是 Aβ 寡聚体和原纤维的可溶性低分子量物质。除了哈佛大学布莱根妇女医院的 Selkoe 发表报告了无法在脑组织和脑脊液找到 Aβ*56，大多数人都均未公布这些没重复出的结果。

这篇报道 Aβ*56 研究文章只是探讨 Aβ 寡聚体为关键有毒物质的众多论文中的一篇。所以，我认为即使没有 Lesné 的 Aβ*56 工作，该领域的发展仍然会像现在一样有许多出色的工作。也就是所谓的 Aβ*56 数据不真实是导致靶向 Aβ 寡聚体的药物在临床试验中失败的原因，是言过其实且严重夸大的言论。

然而，这次媒体曝光事件，无疑损害了该研究领域的声誉。而我则担心的是领域内缺乏批判性分析和辩论。

此外，尽管我们已经了解了很多关于 AD 的病理学，但从细胞、分子和表观遗传的角度来看，淀粉样斑块形成的前因后果仍未明析。我倒是认为抗体药是一种靶向寡聚体的治疗 AD 的勇敢尝试。

但 Aβ 只是许多会随着年龄增长而破坏神经突触的重要因素之一，仅仅减少 Aβ 寡聚体可能是不够的，可能还需要同时靶向抗炎或脂质蛋白等。因此我们还需要更多的研究以及理性的批判讨论。

复旦大学神经病学研究所常务副所长 郁金泰：

1984年，Glenner 等人从 AD 患者脑内病理斑块中提取出了 Aβ；1991 年，另一学者从遗传性早发性 AD 家系中检测到了 β 淀粉样前体蛋白（APP）基因的突变；次年，John Hardy 等在 Science 杂志提出了 AD 发病的淀粉样蛋白瀑布假说，这些结果都表明 Aβ 和 AD 患者脑内的淀粉样斑块形成有着关键的联系。

AD 领域研究者也开始关注 Aβ 在 AD 中的作用。而且，AD 在明确诊断之前，存在长达十余年的记忆等认知域减退的隐匿期，其中，Aβ 是该过程最早发生改变的病理性蛋白，这也是 AD 领域早防早控的主要靶点阶段。

Aβ 具有多种形式，1998 年 Lambert 等发现 Aβ 可溶性寡聚体的自发形成以来，Aβ寡聚体的毒性研究就成为AD领域的重要方向，但究竟是何种 Aβ寡聚形态导致认知能力下降仍不明确。

基于此，Sylvain Lesné 与 Karen H. Ashe 等人着眼于找出在 AD 临床前阶段与认知减退时间点发生同步改变的一种特定 Aβ 可溶性寡聚体，从而为 AD 治疗干预靶点提供新的证据。但是很遗憾，论文中提出的这种关键分子蛋白印迹图片被质疑存在问题。但是该工作只是众多论文中的一项，对 Aβ * 56 的质疑并不会影响可溶性寡聚体在 AD 中病理作用的证据。

上海交通大学附属第六人民医院老年医学科主任 郭起浩：

由于 Aβ 寡聚体存在多种不同组合形式的中间体，且其结构不稳定，很容易在不同结构类型的寡聚体间发生转变，因此，根据目前大量的调研比对，学者对 56 kDa Aβ 的真实性确实存在疑问。

但否定 Aβ*56 的研究结果并不等于否定 AD 发病的淀粉样蛋白瀑布假说，因为在此发病机制的假说中，神经功能损害和认知下降并非 Aβ 病理的直接结果，而是基于脑内 Aβ 沉积诱发的 tau 蛋白病理改变以及随之出现的突触功能障碍和神经元丢失所致。

随着对 Aβ 寡聚体检测技术的不断提高，可溶性、可扩散的 Aβ 寡聚体在 AD 中的毒性作用在越来越多的研究得到证实。探索 Aβ 寡聚体毒性作用的研究对于丰富淀粉样蛋白瀑布假说的内容，理解相同的脑内 Aβ 负荷却出现不同的下游病理改变，以及开展更具针对性的抗 Aβ 治疗无疑具有重要意义。

福建医科大学党委书记、福建医科大学附属协和医院神经内科教授 陈晓春：

对 Sylvain Lesné 关于 Aβ*56 的系列研究工作存在学术不端一事，我们对其违背科研诚信的行为感到震惊与惋惜，但我们并不认为该事件会对阿尔茨海默病的发病机制研究产生颠覆性影响。

部分学者认为 Aβ 寡聚体是最具神经毒性的 Aβ 形态，而 Sylvain Lesné 等人的研究旨在证实小鼠体内存在与认知减退同步改变的 Aβ*56 这一寡聚体形式，并具有神经毒性。

值得说明的是，上述研究仅为关于 Aβ 寡聚体研究的一部分，Aβ*56 是 Aβ 寡聚体的一种，AD病理生理变化也不可能只由一种寡聚体形态引起，该研究也未获得广泛认可与引用。故虽该研究结果真实性存在问题，但并不能否定其他关于 Aβ 寡聚体毒性研究的结论。

其次，临床研究发现早在 AD 临床前阶段体内就存在 Aβ 相关病理生理变化，Aβ 是 AD 诊断的核心生物学标志物之一，早期干预 Aβ 也是 AD 防控的重要方向。

因此涉嫌研究并不能影响目前基于淀粉样蛋白瀑布假说的成功药物研发，淀粉样蛋白瀑布假说依然是 AD 主流发病机制假说。

结语

这次学术造假被各界广泛关注，给医疗界敲响了警钟。但针对学术不端的讨论，不应变成对现有药物研发的曲解。

科学越辩越明，希望未来能有更多真实可靠的科研成果，助力开启 AD 管理全新时代。