引言
HER3-DXd 是一种抗体药物偶联物,由抗 HER3 单克隆抗体通过可切割肽连接子与拓扑异构酶-I 抑制剂结合而成。今年的欧洲内科肿瘤学会(ESMO)大会上将报告一项关于 HER3-DXd 在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者后线治疗的疗效、安全性以及生物标志物探索的 II 期 ICARUS-BREAST01 临床研究结果。本文与大家一同来学习相关研究文献。
Q1
HER3-ADC 治疗早期 HER2 阴性乳腺癌疗效如何?
HER 家族,也称为表皮生长因子受体(EGFR)家族,其核心功能机制之一是家族内成员之间或与其他家族受体的相互作用,通过形成同源或异源二聚体来激活下游信号传导通路。
在此家族中,HER3 受体酪氨酸激酶具有独特的性质:它主要依赖于与其他 EGFR 家族成员(特别是 EGFR 和 HER2)的结合,构建异源二聚体以传递信号,而自身之间并不具备形成同源二聚体的能力。
此外,HER3 的激酶活性相对较弱,且突变率也较低。这种独特性使得 HER3 的高表达与多种恶性肿瘤的侵袭性和转移性紧密相关,包括乳腺癌、肺癌和胃癌等。具体而言,研究数据显示,HER3 在原发性乳腺癌中的表达率约为 30%,而在转移性乳腺癌中,这一比例显著上升至 60%。这一发现表明 HER3 很有可能是一个关键的生物标志物,对促进乳腺癌的进展和转移起着重要作用[1]。
Q2
HER3-ADC 治疗早期 HER2 阴性乳腺癌疗效如何?
HER3-DXd(Patritumab deruxtecan)是一种由人源化单克隆抗体和拓扑异构酶抑制剂 DXd 通过可裂解的四肽链接子共价连接而成的抗体偶联药物(ADC)。既往研究已显示 HER3-DXd 在抗 HER3 治疗中取得一定进展,其中包括今年 7 月国际著名期刊 Nature Communications 公布的 HER3-DXd 用于 HER-2 阴性乳腺癌的 SOLTI-1805 TOT-HER3 研究 [1]:该研究分为 A 和 B 两个阶段,共纳入 78 例早期 HR+/HER2- 乳腺癌患者。
其中,在试验 A 阶段,患者接受 HER3-DXd(6.4 mg/kg)治疗。在 62 例可评估临床疗效的患者中,客观缓解率(ORR)达到了 45%,完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的患者各有 14 例,各占 22.6%。在试验 B 阶段,患者接受 HER3-DXd(5.6 mg/kg)治疗,并被分为早期激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体 2 阴性(HER2-)乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)两个队列,这两个队列分别纳入了 20 例和 17 例患者。在 34 例可评估临床疗效的患者中,ORR 为 32%;其中,HR+/HER2- 为 30%,TNBC 为 35%。
Q3
HER3-ADC 治疗晚期 HER2 乳腺癌疗效及安全性如何?
尽管 HR+/HER2- 晚期乳腺癌(ABC)中,内分泌治疗(ET)联合 CDK 4/6 抑制剂治疗取得了临床改善,但在疾病进展后,可用的有效治疗药物仍然有限。HER3 的表达与不良预后、针对 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂和内分泌治疗的耐药性相关。ICARUS-BREAST01(NCT04965766)是一项多中心、单臂、II 期研究,旨在评估在已接受 CDK 4/6 抑制剂和一线化疗疾病仍进展 HR+/HER2- ABC 患者对 HER3-DXd 的疗效、安全性以及生物标志物。
接受 CDK 4/6 抑制剂和一线化疗后疾病仍进展的 HR+/HER2- ABC 患者接受每 3 周静脉注射给予 5.6 mg/kg 的 HER3-DXd 治疗,直至疾病出现进展或患者经历不可接受的毒性反应。本研究的主要终点是研究者评估的确证性客观缓解率(cORR),次要终点则包括临床获益率(CBR)、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)以及安全性评估。此外,研究还对参与者的血液和肿瘤样本进行了探索性转化分析,旨在发现可能影响治疗反应或耐药性的生物标志物,为个性化治疗策略的制定提供科学依据。
截至 2024 年 4 月 16 日,本研究共纳入 99 例患者参与分析,其中 19 例患者当前仍处于接受治疗状态。患者群体的中位年龄为 57.0 岁(四分位间距 IQR:48.0-66.0),所有患者先前接受过 CDK 4/6 抑制剂的中位治疗时长为 13.7 个月(IQR:6.5-19.7)。平均随访时间为 15.3 个月(95% CI:13.0-17.2)。
研究结果显示,患者 cORR 达到 53.5%(95% CI:43.2%-63.6%);CBR 为63.6%(95% CI:53.4%-73.1%)。中位 PFS 为 9.4 个月(95%CI:8.1-13.4个月),中位 DOR 为 8.7 个月(95% CI:8.1-112.5 个月)。
安全性方面,98.0% 的患者报告了不良事件(AEs)的发生,其中 55.6% 的患者经历了 ≥ 3 级 AEs,AEs 导致治疗剂量减少和停药的患者比例分别为 20.2% 和 12.1%。常见治疗相关 AEs 中,胃肠道反应报告率较高,恶心和呕吐分别为 75% 和 53%,3 级(G3)恶心和腹泻分别为 5% 和 1%。另外有 6 例患者经中心评估后确诊为间质性肺炎,1 级(G1)为 5 例,2 级(G2)为 1 例。本研究还计划展示 HER3 表达水平的数据,以及对肿瘤和血液样本进行的转化分析结果,以期进一步揭示治疗反应性和耐药性的潜在机制。这些数据预计于今年 ESMO 大会上以口头汇报的形式公布。
小结
在二线或以上治疗后的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者中,HER3-DXd 展现出了具有显著临床意义的活性以及可管理的安全性特征。为了更全面地评估 HER3-DXd 在该特定治疗背景下的作用与潜力,进一步的深入研究显得尤为必要。
参考文献
[1]林桐榆,于世英,焦长顺.恶性肿瘤靶向治疗[M].北京:人民卫生出版社,2016:25-33.
[2]Brasó-Maristany F,et al. Patritumab deruxtecan in HER2-negative breast cancer: part B results of the window-of-opportunity SOLTI-1805 TOT-HER3 trial and biological determinants of early response. Nat Commun. 2024 Jul 11;15(1):5826.
[3]Barbara Pistilli et al. Efficacy, safety and biomarker analysis of ICARUS-BREAST01: a phase 2 Study of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC). 2024 ESMO abstr 340O.
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整理:毛阳;编辑:Bree
题图:图虫创意
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