引言
约 10%~15%的非转移性结直肠癌(CRC)患者存在错配修复缺陷(dMMR)。此类患者对常规化疗不敏感,而免疫检查点抑制剂(ICI)在 dMMR CRC 中显示出前所未有的良好反应。
目前,ICI 用于 dMMR 结肠癌新辅助治疗的研究积极进行,NICHE 系列研究(NICHE-1、NICHE-2)显示出令人鼓舞的新辅助治疗疗效。近日,2024 年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会摘要公布,随着 NICHE-3 研究数据出炉,双免疫新辅助治疗结肠癌的版图进一步完整。
Q1
NICHE-3 研究:纳武利尤单抗 + LAG-3 抗体新辅助方案疗效可喜
由于前期 NICHE 和 NICHE-2 研究提示双免疫新辅助治疗在 dMMR 结肠癌患者中具有活性,且纳武利尤单抗和 LAG3 抗体 Relatlimab 在黑色素瘤患者中显示出良好疗效和安全性,因此研究者开展了 NICH-3 研究,旨在探索纳武利尤单抗 + Relatlimab 治疗局部晚期可切除 dMMR 结肠癌患者的疗效和安全性。
59 例入组患者在第 1 天(d1)和第 29 天(d29)共接受 2 剂纳武利尤单抗(480 mg)+ Relatlimab(480 mg)治疗,入组 8 周内行手术切除。如果最终>46/56 例的病理学缓解可视为研究达到终点。病理学缓解定义为残留存活肿瘤(RVT)≤ 50%。次要终点包括病理完全缓解(pCR),主要病理缓解(MPR),安全性和生存期。
59 例患者接受治疗,其中 78%的患者为临床 Ⅲ 期疾病。59 例患者中,56 例行手术切除,另外 3 例计划手术。54/56 例(96%)患者达到病理学缓解,MPR 率为 91%,pCR 率为 68%。
3~4 级免疫相关不良事件(irAE)见于 6/59 例(10%)患者,3 例患者因 irAE 导致手术延迟。14 例(24%)患者发生需要长期激素替代的内分泌疾病,包括 10 例甲状腺功能减退(17%)和 5 例(8%)肾上腺功能不全。目前 1 例患者疾病复发 [1]。
Q2
前情回顾:NICHE 和 NICHE-2 研究提示纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗新辅助治疗有效
NICHE 研究开启了双免疫新辅助治疗的研究序幕。研究纳入 40 例 Ⅰ~Ⅲ 期结肠癌患者,包括 21 例 dMMR 患者和 20 例错配修复完整(pMMR)患者。患者于 d1 接受 1 剂纳武利尤单抗(3 mg/kg)+ 伊匹木单抗(1 mg/kg)治疗,d15 接受 1 剂纳武利尤单抗(3 mg/kg)单药治疗,pMMR 患者还随机联合或不联合塞来昔布治疗。治疗 6 周内进行手术。主要终点是安全性和可行性。
结果显示双免疫疗法安全性良好,所有患者均接受手术切除无延迟,达到主要终点。
35 例患者评估疗效。20 例 dMMR 患者均达到病理学缓解(100%),其中 19 例患者达到 MPR,12 例患者达到 pCR。15 例 pMMR 患者中,病理学缓解为 4/15 例(27%),3 例患者达到 MPR。初步证实双免疫新辅助治疗的安全性和积极疗效 [2]。
NICHE-2 研究是一项单臂 Ⅱ 期研究。研究入组 115 例 dMMR 结肠癌患者,其中 67%为临床 Ⅲ 期疾病,64%为 cT4 肿瘤。
研究方案与 NICHE 一致,患者于 d1 接受 1 剂纳武利尤单抗(3 mg/kg)+ 伊匹木单抗(1 mg/kg)治疗,d15 接受 1 剂纳武利尤单抗(3 mg/kg)单药治疗。在治疗 6 周内进行手术。研究主要终点为 3 年无病生存(DFS)率,次要终点为 MPR 和 pCR 率。
中位随访 26 个月时无患者复发,3 年 DFS 率还需进一步随访。病理学缓解率达到 98%,MPR 率为 95%,pCR 率为 68%。
所有患者完成新辅助治疗并进行手术切除,其中 2 例患者因 AE 手术延迟。任何级别 irAE 发生率为 63%,3~4 级 irAE 发生率为 4%,整体安全性良好 [3]。
Q3
双免疫治疗有望变革 dMMR 结肠癌新辅助治疗范式
NICHE 系列研究一致显示无论是 PD-1 × CTLA-4 还是 PD-1 × LAG3,双免疫新辅助治疗用于 dMMR 结肠癌具有类似的显著疗效:病理学缓解率为 96%~100%,MRP 率为 91%~95%,pCR 率为 60%~68%。新近公布的 NICHE-3 研究为 ICI 在 dMMR 结肠癌中的作用再添证据。目前国内外指南推荐所有 CRC 患者确诊后无论分期,均应行 dMMR 检测,确定 MMR 状态是患者治疗策略制定和获益最大化的前提。
双免疫疗法整体毒性可控,但是纳武利尤单抗 + Relatlimab 方案中长期内分泌疾病比例较高,还需要大型研究确定方案的安全性和对患者长期生活质量的影响。
此外,双免疫新辅助治疗达到一致的 60%以上的高 pCR 率,这为结肠癌中豁免手术策略的探索提供了基础。
总之,NICHE 系列研究为非转移性结肠癌患者带来更多的治疗新前景,提示 ICI 也可为非转移 CRC 患者带来显著获益。长期随访数据需要继续关注,大型研究势在必行,期待方案可早日改变临床实践。
整理:邵宜;编辑:Bree
题图:图虫创意
投稿:sunjiamei@dxy.cn
“特别声明:以上作品内容(包括在内的视频、图片或音频)为凤凰网旗下自媒体平台“大风号”用户上传并发布,本平台仅提供信息存储空间服务。
Notice: The content above (including the videos, pictures and audios if any) is uploaded and posted by the user of Dafeng Hao, which is a social media platform and merely provides information storage space services.”