重磅！司美格鲁肽最新心血管临床试验关键结果披露

引言：

胰高糖素样肽-1 受体激动剂类药物——司美格鲁肽在心血管领域的两项 3 期临床研究近期频传佳音，SOUL 研究作为口服司美格鲁肽片的心血管结局试验明确了该药物在 2 型糖尿病合并心血管疾病和/或慢性肾脏病患者中的心血管获益，而 STRIDE 研究则首次验证了司美格鲁肽注射液 1.0 mg 在 2 型糖尿病合并症状性外周动脉疾病患者中的功能获益。本刊特此为各位读者带来这 2 项研究的最新数据，以供广大同道学习交流。

一、 SOUL 研究——全球首个口服 GLP-1RA 类药物心血管结局优效性试验

研究设计

SOUL（Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL）是一项国际、多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的 3 期心血管结局试验（CVOT），覆盖全球 33 个国家和地区的 444 个中心，于 2019 年 6 月至 2021 年 3 月期间，共纳入 9,650 例 2 型糖尿病（T2D）合并心血管疾病（CVD）和/或慢性肾脏病（CKD）患者。所有患者在接受标准治疗的基础上，按 1:1 比例随机接受司美格鲁肽片 14 mg 或安慰剂每日一次治疗。主要终点是从随机化到首次发生主要心血管不良事件（MACE，即心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）的时间。次要终点包括：复合 CKD 终点、心血管死亡、复合外周动脉终点。该研究为事件驱动设计（至少 1,225 个事件），持续时间长达 3.5～5 年。（图 1）^[1]

图 1. SOUL 研究设计

注：CVD，心血管疾病，包括冠脉疾病、脑血管疾病、及症状性外周动脉疾病；CKD，慢性肾脏病，定义为 eGFR < 60 ml/min/1.73 m²；HbA_1c，糖化血红蛋白；eGFR，估算肾小球滤过率；MACE，主要心血管不良事件；OD，每日一次；SoC，标准治疗（允许除 GLP-1RA 以外的所有降糖药物）；MALE，主要不良肢体事件

基线特征

入组患者基线时的平均年龄为 66.1 岁、糖尿病病程为 15.4 年、体质指数为 31.1 kg/m²，糖化血红蛋白（HbA_1c）为 8.0%。合并症方面，所有患者均合并 CVD 或 CKD，其中 90.7% 合并高血压并至少使用一种降压药；约 70.7% 患有冠状动脉疾病（CAD），42.3% 患有 CKD，21.1% 患有脑血管疾病，15.7% 患有外周动脉疾病（PAD），23% 患有心力衰竭。（表 1）^[1]

表 1. SOUL 研究患者基线特征

注：除非另有说明，否则数据均为平均值（标准差）；BMI，体质指数；HbA_1c，糖化血红蛋白；G，几何平均值；CoV，变异系数；IQR，四分位数间距；TC，总胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；TG，甘油三酯；hsCRP，超敏 C 反应蛋白；eGFR，估算肾小球滤过率；ESKD，终末期肾病；CVD，心血管疾病；CKD，慢性肾脏病，定义为 eGFR <60 ml/min/1.73 m²

背景降糖药物中，最常用的是二甲双胍（75.7%）和胰岛素/胰岛素类似物（50.5%），其次是磺脲类药物（29.1%）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂（SGLT2i，26.7%）和二肽基肽酶-4 抑制剂（DPP-4i，23.0%）。（图 2）^[1]

图 2. SOUL 研究基线降糖药物^*使用情况

注：*，入组患者基线未使用过 GLP-1RA 类药物；胰岛素及其类似物包括长效胰岛素、短效胰岛素和预混胰岛素。GLP-1RA，胰高糖素样肽-1 受体激动剂；SGLT2i，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；α-GI，α-葡萄糖苷酶抑制剂

此外，入组受试者在基线时大部分已接受了包括降压药物、降脂药、抗血小板药、抗凝剂等在内的标准心血管药物治疗。（图 3）^[1]

图 3. SOUL 研究基线心血管药物使用情况

注：利尿药包括噻嗪型/噻嗪样利尿剂和袢利尿剂；降脂药包括他汀类、依折麦布、PCSK-9 抑制剂和贝特类；抗血小板药包括乙酰水杨酸、P2Y12 抑制剂和其它；抗凝药包括 DOAC 和维生素K拮抗剂。ACEi，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体阻滞剂；ARNI，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；PCSK-9，前蛋白转化酶枯草溶菌素 kexin9 型；P2Y12，嘌呤能受体；DOAC，直接口服抗凝剂

关键结果

2024 年 10 月 21 日，SOUL 研究关键结果重磅披露^[2]：试验结束时，司美格鲁肽片较安慰剂显著降低 T2D 合并 CVD 和/或 CKD 患者的 MACE 风险达 14%，具有统计学显著性和优效性，心血管获益由 MACE 三个组分（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）降低共同驱动；此外，司美格鲁肽片的安全性和耐受性良好，与既往试验一致。SOUL 研究的完整结果预计于 2025 年发布。（图 4）

图 4. SOUL 研究关键结果

二、 STRIDE——首个专门研究 GLP-1RA 在 PAD 伴 T2D 患者中功能结局的试验

研究设计

STRIDE 是一项为期 52 周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3b 期临床试验，覆盖全球 20 个国家和地区的 108 个中心，旨在评估在标准治疗基础上加用司美格鲁肽 1.0 mg 每周一次皮下注射对成年 T2D 合并症状性外周动脉疾病（PAD）患者的疗效。

研究共纳入 792 例 T2D 患者，确诊 PAD 伴随轻度间歇性跛行（Fontaine Ⅱa 期）且无坡度跑步机试验无痛步行距离 > 200 米、恒载跑步机测试中的最大步行距离（MWD）≤ 600 米、踝肱指数（ABI）≤ 0.90 或趾肱指数（TBI）≤ 0.70。主要研究终点为在恒载跑步机上的 MWD 自基线的变化，次要终点包括无痛步行距离变化及 PAD 特异的健康相关患者报告结局变化等。（图 5）^[3,4,5]

图 5. STRIDE 研究设计

注：*司美格鲁肽注射液从起始剂量 0.25 mg/周开始剂量递增，每 4 周剂量加倍，直至达到试验维持剂量 1.0 mg；†恒定速度和坡度（3.2 km/h，12%）跑步机试验。ABI，踝肱指数；PAD，外周动脉疾病；s.c.，皮下注射；SoC，标准治疗；TBI，趾肱指数；T2D，2 型糖尿病

基线特征

入组患者基线时平均年龄 67 岁，糖尿病病程 13.3 年，HbA_1c 为 7.3%，体重均值 84.2 kg，体质指数为 29.6 kg/m²。危险因素方面，当前吸烟者占 25.6%，87.9% 患者在基线时合并高血压，42.7% 合并冠状动脉心脏疾病（CHD）。所有患者在基线时存在步行功能受损，中位无痛步行距离为 114 米，MWD 为 186 米。^[5]

关键结果

2024 年 11 月 6 日，STRIDE 研究关键结果重磅披露^[6]：T2D 合并症状性 PAD 患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽 1.0 mg 治疗 52 周显著改善患者的 MWD 达 13%（恒定速度 3.2 km/h，恒定坡度 12%），平均 MWD 增加 40 米，具有统计学差异和优效性；其中，司美格鲁肽 1.0 mg 组患者的最大步行距离增加 21%（基线中位值为 185 米），而安慰剂组仅增加 8%（基线中位值为 186 米）；此外，司美格鲁肽 1.0 mg 的安全性和耐受性良好，与既往试验一致。该研究的完整结果预计于 2025 年发布。（图 6）

图 6. STRIDE 研究关键结果

三、 总结

司美格鲁肽作为一种 GLP-1 受体激动剂，在糖尿病治疗领域显示出了显著的心血管和肾脏获益。从 SUSTAIN 6^[7]、FLOW^[8]到 SOUL^[2]，从注射到口服，在不同疾病背景的 T2D 人群中均证实了司美格鲁肽分子的心血管/肾脏获益，显著降低了 T2D 患者的心肾结局风险。

特别是在中国，糖尿病患病人数已居世界之首，心血管疾病（CVD）是 T2D 患者死亡的首要原因^[9,10]。CAPTURE 研究^[11]显示中国 T2D 患者中 CVD 的患病率为 33.9%，其中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）占 94.9%，包括冠心病、脑血管疾病、颈动脉疾病和 PAD 等。

SUSTAIN 6 研究^[7]证实司美格鲁肽注射制剂（0.5 mg 与 1.0 mg）可显著降低 T2D 合并 CVD 和/或 CV 高风险患者的 3P-MACE 风险达 26%。PIONEER 6^[12]研究证实，司美格鲁肽片在心血管安全性方面的表现，为 T2D 合并 CVD/CV 高风险患者提供了新的治疗选择。

SOUL 研究^[2]进一步证实，对于合并 CVD 和/或 CKD 的 T2D 患者，在标准治疗基础上，司美格鲁肽片 14 mg 可显著降低 3P-MACE 风险达 14%，并由三个组分共同驱动。此外，SOUL 研究^[1]纳入了不同地域、种族、性别的九千多例受试者，在广泛的人群基础上验证了司美格鲁肽片的心血管获益。作为首个口服 GLP-1RA 类药物，期待司美格鲁肽片为 T2D 患者提供更多治疗选择。

此外，T2D 是 PAD 的主要危险因素之一，约 30% PAD 患者合并 T2D^[4]。目前不同临床实践指南对 T2D 患者 PAD 的治疗建议基本一致，均建议进行标准心血管预防（生活方式干预、降压、调脂、降糖、抗栓治疗等），以降低 MACE 和主要肢体不良事件（MALE）的发生风险^[13]。但降糖药物的 PAD 获益研究证据此前尚属空白。

司美格鲁肽已在 SUSTAIN 6^[7]、FLOW^[8]和 SOUL^[1]等多项结局试验中开始逐步探索 PAD 相关事件作为次要终点的获益，如外周动脉血运重建、主要肢体不良事件、急性或慢性肢体缺血住院治疗等。STRIDE^[6]是目前首个且唯一（截止 2024 年 11 月）专门研究 GLP-1RA 类药物对 T2D 患者症状性 PAD 改善效果的临床试验，该研究证实司美格鲁肽注射液 1.0 mg 可改善受试者的最大步行距离达 13%，有效改善轻度间歇性跛行的 T2D 患者生活质量。

总体而言，这些探索性心血管试验对于改善 T2D 患者的结局与生活质量，完善司美格鲁肽在心血管-肾脏-代谢综合征管理中的循证证据链，都具有重要的参考价值。期待未来 SOUL 和 STRIDE 研究的完整结果正式发布，揭示更多司美格鲁肽的心血管获益循证证据。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：杨娜

项目审核：金智

题图来源：图虫创意

参考文献：

[1] McGuireDK,BusuiRP,DeanfieldJ,etal.Effectsoforalsemaglutideoncardiovascularoutcomesinindividualswithtype2diabetesandestablishedatheroscleroticcardiovasculardiseaseand/orchronickidneydisease:DesignandbaselinecharacteristicsofSOUL,arandomizedtrial[J].DiabetesObesMetab.2023Jul;25(7):1932-1941.

[2] https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=171480.

[3] NovoNordiskA/S.NCT04560998.Availableat:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04560998(accessedAugust2024)

[4] HSillesen,ESDebus,RBBEnggaard,etal.Effectsofsemaglutideonfunctionalcapacityinpatientswithtype2diabetesandperipheralarterialdisease:rationaleanddesignoftheSTRIDEtrial[J].EurHeartJ2021;42(Supplement_1):ehab724.2027

[5] BonacaMP,CatarigAM,HansenY,etal.DesignandBaselineCharacteristicsoftheSTRIDETrial:evaluatingSemaglutideinPeoplewithSymptomaticPeripheralArteryDiseaseandType2Diabetes[J].EurHeartJCardiovascPharmacother.2024Oct18:pvae071.

[6] https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=171974

[7] MarsoSP,BainSC,ConsoliA,etal.SemaglutideandCardiovascularOutcomesinPatientswithType2Diabetes[J].NEnglJMed.2016Nov10;375(19):1834-1844.

[8] PerkovicV,TuttleKR,RossingP,etal.EffectsofSemaglutideonChronicKidneyDiseaseinPatientswithType2Diabetes[J].NEnglJMed.2024Jul11;391(2):109-121.

[9] MorrishNJ,WangSL,StevensLK,etal.MortalityandcausesofdeathintheWHOMultinationalStudyofVascularDiseaseinDiabetes[J].Diabetologia.2001Sep;44Suppl2:S14-21.

[10] ADA.StandardsofMedicalCareindiabetes—2020[J].DiabetesCare.2020;43(S1):S1-S212.

[11] HongT,YanZ,LiL,etal.ThePrevalenceofCardiovascularDiseaseinAdultswithType2DiabetesinChina:ResultsfromtheCross-SectionalCAPTUREStudy[J].DiabetesTher.2022May;13(5):969-981.

[12] HusainM,BirkenfeldAL,DonsmarkM,etal.OralSemaglutideandCardiovascularOutcomesinPatientswithType2Diabetes[J].NEnglJMed.2019Aug29;381(9):841-851.

[13] MahéG,AboyansV,CossonE,etal.Challengesandopportunitiesinthemanagementoftype2diabetesinpatientswithlowerextremityperipheralarterydisease:atailoreddiagnosisandtreatmentreview[J].CardiovascDiabetol.2024Jun26;23(1):220.