专家共识：局部晚期子宫颈癌靶向治疗药物推荐尼妥珠单抗

国际妇产科协会（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）将局部晚期宫颈癌（locally advanced cervical cancer，LACC）狭义定义为ⅠB3/ⅡA2期，广义定义为ⅠB3‐ⅣA期（按2018年FIGO分期标准）。LACC由于局部肿瘤体积大，且常伴有淋巴结转移及宫旁浸润等高危因素，即使经过标准的同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）治疗，仍易发生远处转移，3年总生存（overall survival，OS）率仅72%。近年来兴起的靶向免疫治疗正在逐步改写局晚期宫颈癌的治疗格局。

2024年10月，北京大学第三医院王俊杰教授联合国内诸位妇瘤领域的专家起草的《靶向及免疫药物联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌中国专家共识》¹正式发布于《中华放射肿瘤学杂志》。本共识总结了已发表的若干关键循证医学证据，尤其是靶向及免疫治疗的临床研究进展，为国内同行提供参考。本文着重介绍靶向药物联合CCRT治疗LACC的专家共识。

1. 联合抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体

抗VEGF抗体通过抗血管生成以及诱导内皮细胞凋亡等途径抑制肿瘤生长。贝伐珠单抗是一种靶向VEGF的人源化IgG1型单克隆抗体，目前贝伐珠单抗联合化疗是复发转移宫颈癌的一线标准治疗，在LACC中也进行了探索。

RTOG 0417研究²是一项贝伐珠单抗联合CCRT治疗LACC的Ⅱ期研究，纳入60例大肿块患者（实际评估49例），3年OS、DFS和局部区域淋巴结转移（loco‐regional failure，LRF）率分别为 81.3%、68.7% 和 23.2%。研究中共有36.7%的患者发生了≥3级的不良反应（3级为26.5%，4级为10.2%）。此项研究为临床Ⅱ期，样本量有限，不良反应值得临床关注，大肿块LACC患者须谨慎选择贝伐单抗联合同步放化疗。

证据级别：低

专家共识度：弱

2. 联合重组人血管内皮抑素

重组人血管内皮抑素为血管抑制类生物制品，其作用机制是通过抑制血管内皮细胞的迁移达到抑制肿瘤新生血管生成，阻断肿瘤的营养供给，抑制肿瘤增殖或转移的目的。恩度（endostar）是一种重组人血管内皮抑素，主要用于晚期非小细胞肺癌。LACC领域也已经开始初步尝试。

一项Ⅱ期随机对照试验（116例）显示，试验组1年和2年PFS率分别为91.4%和 80.8%，对照组为82.1%和63.5%（P=0.091），两组安全性相似³。

另一项随机对照试验结果表明，与对照组（43例）相比，试验组（48例）的CRR提 高（83% vs 65%，P<0.05），orr和疾病控制率（disease control="" vs="" p="">0.05）⁴。试验组中性粒细胞减少（68% vs 44%，P=0.018）、高血压（16% vs 2%，P=0.032）、感染（50% vs 18%，P=0.02）发生率较高。由于缺乏长期随诊数据，如3年PFS、OS，临床研究样本例数较少，证据级别相对较低，适于参加临床研究的患者。

证据级别：低

专家共识度：弱

3. 联合抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体

EGFR单抗代表性药物有两种，一种是西妥昔单抗，另一种是尼妥珠单抗。

西妥昔单抗是人鼠嵌合抗EGFR单抗，通过与EGFR的竞争性结合，阻断细胞内增殖信号转导，从而抑制肿瘤细胞增殖，用于治疗转移性结直肠癌和头颈部鳞癌。

目前西妥珠单抗其在LACC领域的研究是探索性的。2015年一项78例随机对照Ⅱ期研究，中位随访31个月，西妥昔单抗联合CCRT治疗LACC，2年DFS率（主要终点）为63%（95%CI为49%~80%），对照组为 76%（95%CI 为 63%~91%），两组差异没有统计学意义（P=0.180）⁵。2年OS率试验组为83%（95%CI为72%~96%），对照组为87%（95%CI为76%~98%）。两组安全性相似，均无3级及以上不良反应。

2022年一项21例关于西妥昔单抗不同剂量（250mg/m²或200mg/m²）联合CCRT（顺铂30mg/m²或40mg/m²）的Ⅰ期可行性研究结果显示，患者5年PFS率和OS率分别为57.5%和58.5%。西妥昔单抗250mg/m²联合顺铂30mg/m²放化疗时出现1例剂量限制性不良反应（4级肾衰竭），其余患者均能耐受⁶。由于是毒理研究，证据较少，故西妥昔单抗应用于LACC患者尚未纳入指南推荐。

尼妥珠单抗是人源化抗EGFR单抗 ，用于治疗鼻咽癌、头颈部肿瘤、胰腺癌。尼妥珠单抗在LACC领域的Ⅲ期研究正在进展中。

一项多中心随机对照Ⅲ期研究联合CCRT共入组291例患者。试验组（尼妥珠单抗联合 CCRT）147例，对照组144例。结果显示，两组ORR分别为86.3%和76.3%（P=0.028）。两组3级及以上不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）⁷。

另一项前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期研究共入组122例有化疗禁忌的老年宫颈癌患者，接受尼妥珠单抗联合放疗。ORR为87.7%（107/122），CRR为 42.6%（52/122），PRR为45.1%（55/122），DCR为92.6%（113/122）⁸。绝大部分不良反应为1-2 级。

一项meta分析共纳入393例患者[9]，结果显示，尼妥珠单抗联合CCRT组的 CRR（RR=1.34，95%CI为1.08~1.65，P=0.007）、ORR（RR=1.30，95%CI为1.16~1.44，P<0.05）、3年os率（rr=1.27，95%ci为1.06~1.51，p=0.008）较放化疗组显著提高。两组不良反应发生率（如白细胞减少症、胃肠道反应、放射性膀胱炎和放射性直肠炎）差异没有统计学意义（p>0.05）。综合来看，尼妥珠单抗长期生存数据如3年OS率及短期疗效如 ORR 均表明，试验组具有临床获益且安全可靠，故推荐尼妥珠单抗用于LACC 患者。尼妥珠单抗推荐剂量为200~400mg，每周1次，共用6周。

证据级别：低（西妥昔单抗）、中（尼妥珠单抗）

专家共识度：弱（西妥昔单抗）、强（尼妥珠单抗）

▲靶向药物联合CCRT治疗LACC研究汇总

小结

局晚期宫颈癌靶向药物方面，目前的临床研究相对较少。抗血管内皮生长因子受体和重组人血管内皮抑制素研究均为Ⅱ期，抗EGFR靶向治疗西妥昔单抗的研究并不充分，证据级别低，专家共识度弱。尼妥珠单抗在宫颈癌治疗中显示出良好的应用前景，多项研究显示尼妥珠单抗联合同步放化疗可提高局晚期宫颈癌患者客观缓解率（ORR）和生存率，且安全性良好。尤其是对于不耐受化疗的高龄宫颈癌患者或者对安全性需求比较高的患者来说，使用尼妥珠单抗是安全、有效的选择，证据级别中等，专家共识度强，期待III期试验长期生存结果进一步确认生存获益。