直击 T2DM 血管难题！SOUL、STRIDE 研究为司美格鲁肽泛血管获益再添新证

2 型糖尿病（T2DM）患者容易合并泛血管疾病（以动脉粥样硬化为主要病理基础导致心、脑、肾、四肢等重要器官受累的系统性血管疾病）^[1]，泛血管疾病也十分影响 T2DM 患者的生活质量并增加患者死亡风险。因此，国内外权威指南明确将降低心血管不良事件风险列为 T2DM 患者的核心管理目标^[2,3]。现有降糖方案中，部分胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）已充分证实心血管疾病（CVD）、慢性肾脏病（CKD）等 T2DM 合并症方面的获益^[2,3]，但在下肢动脉疾病（本文表述为 PAD）领域的研究仍相对有限，尤其在 PAD 症状改善方面仍属空白。因此，如何在有效控制血糖的同时又能最大限度提供泛血管保护作用，已成为当下 T2DM 药物研发领域的关键研究方向。

司美格鲁肽是一种 GLP-1RA，在 T2DM 患者中有两种治疗剂型，注射剂型为司美格鲁肽 0.5/1.0 mg 周制剂，口服剂型为司美格鲁肽片日制剂。两种药物的强效降糖、有效减重，兼顾调脂降压等多重代谢获益，已在各自的全球系列 3 期临床试验中充分证实（司美格鲁肽 0.5/1.0 mg 注射液——SUSTAIN 系列研究，司美格鲁肽片——PIONEER 系列研究）。除此之外，二者在器官保护作用方面，尤其是动脉粥样硬化为基础的泛血管病变方面的证据也在不断积累。在刚刚结束的 2025 美国心脏病学会（ACC）年会中，两项 T2DM 领域的大型随机对照临床试验（RCT）重磅揭晓：SOUL——证实司美格鲁肽片 14 mg 在合并动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）和/或 CKD 人群的心血管保护作用，STRIDE——证实司美格鲁肽 1.0 mg 改善症状性 PAD 患者运动功能。本文诚邀 SOUL 研究中国区主要研究者（PI）北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授，就司美格鲁肽 2 种剂型对 T2DM 合并不同血管疾病的患者获益证据进行全面梳理。

图 1. SOUL 研究：司美格鲁肽片降低 MACE 风险 14%

SUSTAIN 6 研究^[5]是司美格鲁肽 0.5/1.0 mg 注射液的 CVOT 研究，旨在探索合并 CVD/高风险的 T2DM 患者，在标准治疗基础上接受司美格鲁肽 0.5/1.0 mg 注射液或安慰剂对 MACE 发生率的影响。该研究为多国多中心、随机、双盲、安慰剂对照、3 期临床试验，共纳入 3,297 例合并 CVD/高风险受试者，中位随访 2.1 年。研究结果显示：在标准治疗基础上，司美格鲁肽 0.5/1.0 mg 注射液可进一步降低合并 CVD/高风险的 T2DM 患者 MACE 风险 26%（HR 0.74；95% CI：0.58，0.95；优效性检验 P＝0.02），各组分风险一致性降低（图 2）。

图 2. SUSTAIN 6 研究：司美格鲁肽 0.5/1.0 mg 降低 MACE 风险 26%

FLOW 研究^[6]是司美格鲁肽 1.0 mg 的肾脏结局试验（KOT），旨在探索合并 CKD 的 T2DM 患者中，在标准治疗基础上接受司美格鲁肽 1.0 mg 注射液或安慰剂对肾脏复合事件发生率的影响。该研究中，MACE 是确证性次要终点之一。FLOW 为多国多中心、随机、双盲、安慰剂对照、3 期临床试验，共纳入 3,533 例 T2DM 合并 CKD 患者，中位随访 3.4 年。研究结果显示：在合并 CKD 的 T2DM 患者中，在标准治疗的基础上使用司美格鲁肽 1.0 mg 可降低 MACE 风险 18%（HR 0.82；95% CI：0.68，0.98；P = 0.029）（图 3）。

图 3. FLOW 研究：司美格鲁肽 1.0 mg 降低 MACE 风险 18%

上述研究结果表明，在上述不同 T2DM 患者中，无论口服剂型还是注射剂型的司美格鲁肽，都可显著降低 MACE 风险。

非致死性卒中通常是 MACE 复合终点的重要组分。SUSTAIN 6 研究提示司美格鲁肽 0.5/1.0 mg 可降低非致死性卒中风险 39%（HR 0.61；95% CI：0.38，0.99；P = 0.04）（图 4）^[5]。PIONEER 6 是司美格鲁肽片的上市前 CVOT 研究，旨在证明司美格鲁肽片在 ASCVD/高风险的 T2DM 患者中心血管安全性。对 SUSTAIN 6 与 PIONEER 6 的数据进行汇总分析，共纳入 6,480 例 CVD/高风险 T2DM 患者，汇总数据结果发现，司美格鲁肽降低任何类型卒中风险 32%（HR 0.68；95% CI：0.46，1.00；P = 0.048）（图 4）^[7]。

图 4. SUSTAIN 6 研究及其与 PIONEER 6 的汇总分析：司美格鲁肽降低非致死性卒中风险

一项真实世界研究^[8]采用了美国 Merative MarketScan 数据库，按 1:1 比例倾向性评分匹配使用司美格鲁肽（包含注射液及口服剂型）与二肽基肽酶 Ⅳ 抑制剂（DPP-4i）的 T2DM 患者共 35,840 例，其中合并 ASCVD 的 T2DM 患者 8,468 例，探索司美格鲁肽相较于 DPP-4i 对卒中风险的影响，平均随访 237～258 天。研究结果显示：在单纯 T2DM 队列中，司美格鲁肽较 DPP-4i 降低卒中风险 37%（HR 0.63；95% CI：0.41，0.95；P = 0.029）（图 5）；在合并 ASCVD 的 T2DM 队列中，司美格鲁肽较 DPP-4i 降低卒中风险 55%（HR 0.45；95% CI：0.24，0.86；P = 0.015）（图 5）^[6]。

图 5. 真实世界研究中, 司美格鲁肽较 DPP-4i 降低卒中风险

上述研究结果提示，司美格鲁肽（注射液或口服制剂）在合并 ASCVD 的 T2DM 患者中，具有降低卒中风险的潜在获益。需要注意，治疗药物对 CVOT 中 MACE 单个组分风险的影响往往作为次要研究终点，其结果通常具有提示意义而不足以得出结论。

FLOW 研究是司美格鲁肽的 1.0 mg 的 KOT，也是首个 GLP-1RA 在合并 CKD 的 T2DM 患者中开展的 KOT。研究结果表明：在合并 CKD 的 T2DM 患者中，在标准治疗的基础上使用司美格鲁肽 1.0 mg 可降低肾脏复合事件风险 24%（HR 0.76；95% CI：0.66，0.88；P = 0.0003），由各组分共同驱动，肾脏和心血管事件组分均有助于风险降低（图 6）^[6]。

图 6 FLOW 研究：司美格鲁肽 1.0 mg 降低肾脏复合事件风险，各组分风险一致性降低

估算的肾小球滤过率（eGFR）年变化率是 FLOW 研究的确证性次要终点之一，通过该指标评估司美格鲁肽 1.0 mg 对肾功能的影响。结果发现：相较于安慰剂，司美格鲁肽 1.0 mg 组显著延缓肾功能恶化，与安慰剂组 eGFR 年变化率的组间差异为 1.16 ml/min/1.73 m²（95% CI：0.86，1.47；P < 0.001）（图 7）^[6]。

图 7. FLOW 研究：司美格鲁肽 1.0 mg 显著延缓肾功能恶化

上述试验表明，司美格鲁肽 1.0 mg 在合并 CKD 的 T2DM 人群具有降低肾脏复合事件风险获益，同时可延缓肾功能恶化。

STRIDE 研究^[9]是司美格鲁肽 1.0 mg 在合并 PAD 的 T2DM 人群中进行的功能学试验，旨在探索合并症状性 PAD 的 T2DM 患者在标准治疗基础上接受司美格鲁肽 1.0 mg 注射液相较于安慰剂对患者运动功能的影响。该研究也是降糖药领域首个探索 T2DM 合并 PAD 人群功能改善的大型 RCT。STRIDE 研究为多国多中心、随机、双盲、安慰剂对照、3 期临床试验，共纳入 792 例间歇性跛行的 T2DM 患者。研究结果表明：治疗 52 周后，司美格鲁肽 1.0 mg 较安慰剂显著改善患者在恒载跑步机上的最大步行距离（MWD）13%（P = 0.0004）（恒定速度 3.2 km/h，恒定坡度 12%），平均 MWD 增加 39.9 米，中位增加 26.4 米，同时，显著增加患者无痛步行距离（PFWD）11%（P = 0.0046），平均 PFWD 增加 29.8 米，中位增加 13.8 米（图 8）。

图 8. STRIDE 研究：司美格鲁肽 1.0 mg 显著增加症状性 PAD 的 T2DM 患者步行距离

上述研究表明，司美格鲁肽 1.0 mg 可有效改善症状性 PAD 合并 T2DM 患者的下肢症状及运动功能。

结语

T2DM 患者容易合并广泛的血管病变，对 T2DM 患者造成极大的疾病负担。随着 GLP-1RA 和 SGLT2i 在心血管获益方面的证据不断积累，T2DM 患者迎来了血糖管理的新时代。但 GLP-1RA 和 SGLT2i 共同构建的心血管获益版图，尚不能覆盖 T2DM 患者泛血管病变的全部管理缺口。司美格鲁肽作为 GLP-1RA 家族的重要一员，其口服、注射双剂型满足了部分 T2DM 患者的用药需求，随着其最新证据——SOUL 研究与 STRIDE 研究——重磅公布，也进一步夯实了司美格鲁肽的泛血管疾病获益的证据基础，为 T2DM 患者临床使用 GLP-1RA 类药物增强了信心，同时为 T2DM 患者的全面管理铸就了新的基石。

专家介绍

纪立农 教授

北京大学人民医院

北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴

1986 年毕业于北京医科大学。1993～1998 年在哈佛大学 Joslin 糖尿病中心学习和工作

中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国心血管代谢联盟共同主席，中国卒中学会副会长，中国肥胖联盟副主席，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事，北京医学会理事，北京市医学会内分泌专业委员会主任委员，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员

曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第二届中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，北京围手术期医学会第一任会长，国际糖尿病联盟副主席，国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席

担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志顾问，Journal of Diabetes Investigation 执行编委，diabetes care，Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics 等期刊编委，爱思唯尔「中国高被引学者」（2020～2024 年），入选 2024 年全球前 2% 顶尖科学家榜单。

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内容审核：杨娜

项目审核：金智

法务审核：刘淳燕

题图来源：丁香园设计

参考文献：

[1] 中国医师协会心血管内科医师分会. 泛血管疾病抗栓治疗中国专家共识（2024版）[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(12): 906-923.

[2] 中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中华医学杂志, , 2025, 17(1):16-139.

[3] American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2025;48(1 Suppl 1).

[4] McGuire DK., et al. N Engl J Med. Published online: March 29, 2025

[5] Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.

[6] Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024;391(2):109-121.

[7] Strain WD, et al. Stroke. 2022 Sep;53(9):2749-2757.

[8] Evans M, et al. Adv Ther. 2024;41(5):1843-1859.

[9] Bonaca, Marc P et al.The Lancet. Published online: March 29, 2025.