华人科学家陈列平 Nature 子刊最新发文

2018 年，诺贝尔生理学或医学奖花落「癌症免疫治疗」领域，获奖的是美国科学家詹姆斯·艾利森和日本医学家本庶佑。[1]

除了这两位获奖者，另一位科学家也在当时备受瞩目——美国耶鲁大学医学院免疫学教授陈列平。很多人认为陈列平也有资格站在诺奖领奖台上，因为他发现了 PD-L1 抗体在癌症治疗上的作用，并将其推至临床。一些业内专家评论，是他奠定了肿瘤免疫调节分子领域的半壁江山。[2]

今年 5 月 5 日，陈列平教授在 Nature Medicine 上发表一篇题为 PD-L1 and the dawn of modern cancer immunotherapy 的文章，讲述了他与 PD-L1 的故事。[3]

图源：参考资料 3

以下为文章编译：

01.

20 世纪 90 年代末至 21 世纪初，癌症免疫治疗领域面临着一个科学悖论。

包括癌症疫苗和细胞因子疗法在内的多种主流治疗策略，虽然在临床前研究中展现出令人鼓舞的结果，却在临床试验中屡屡受挫——这种现象，在占人类癌症总数 90% 的实体瘤中尤为明显。

诚然，这些疗法确实能够增强患者的免疫应答，尤其是 T 细胞介导的免疫应答，因为能直接在患者的血液中能检测到。但免疫激活与肿瘤生长抑制之间缺乏明确的关联。这种脱节现象，构成了当时癌症免疫治疗领域的重大科学困境。

彼时，学术界存在两种对立观点：部分学者认为免疫治疗策略存在本质缺陷，继续增强免疫应答是徒劳之举；另一派则主张需要更强烈的免疫刺激。

基于对这两种观点的审慎思考，我提出了第三种可能性——或许免疫系统已经产生足够强度的应答，但肿瘤部位存在某种抑制机制使其功能失活。

简而言之，免疫系统的「士兵」虽已获得充分训练与装备，却因肿瘤微环境（TME）形成的屏障无法有效攻击癌细胞。

由此我提出假设：无论是自然发生还是治疗诱导的肿瘤，都会通过表达特定蛋白来抑制免疫功能。

这一设想在当时遭遇了强烈质疑，反对者指出，晚期癌症存在无数分子改变，单一免疫逃逸机制的可能性微乎其微——这种质疑声至今仍有回响。

受到达尔文进化论思维的启发，我对肿瘤的形成过程有着不同理解。在我看来，在肿瘤生长早期，免疫压力会筛选出具有免疫逃逸能力的肿瘤细胞。正如基因突变赋予生长优势，免疫抑制蛋白（如 PD-L1）的过表达可能在免疫压力下占据主导地位。且这种特性一旦形成，可能会持续存在，无需进一步的适应。

02.

为验证这一理论，我于 1997 年在 Mayo Clinic 的实验室里，启动了肿瘤基因与蛋白表达谱研究。

当时人类基因组学尚处萌芽阶段，新基因的发现属于重大科研突破。受 J. Craig Venter 表达序列标签（EST）技术的启发，我们采用 PCR 技术从不同 EST 中寻找并组装基因序列。由于多数序列功能未知，我决定聚焦免疫球蛋白基因超家族（因其与免疫功能相关）进行研究。

根据与 B7-1（CD80）基因的序列同源性，我将新发现的基因/蛋白命名为 B7-H 系列（意为：B7 同源物）。其中的 B7-H1（现在被称为：程序性死亡配体 1，PD-L1 或 CD274）是该系列首个被鉴定的成员。

我们后续的研究证实，B7-H1 在 T 细胞免疫抑制中起着关键作用，相关成果在 1999 年发表于 Nature Medicine。次年，其他研究团队发现了小鼠 B7-H1 同源物，因其能与 T 细胞 PD-1 蛋白结合，因而将其重新命名为 PD-L1。

获得 B7-H1 克隆后，我的研究团队，包括董海东博士后和外科科学家 Scott Strome，开始探索其在人类癌症中的功能。

通过制备抗人 PD-L1 单克隆抗体，我们发现，多种癌组织存在 PD-L1 蛋白过表达，而正常组织罕见这种特征。后来，这种免疫组织化学检测方法，成为了恶性肿瘤预测生物标志物的临床标准。

后续研究又揭示了干扰素 γ（IFNγ）是诱导 PD-L1 表达的主要细胞因子，由此「适应性免疫抵抗假说」诞生。这一假说认为：肿瘤浸润 T 细胞在识别肿瘤抗原后会分泌 IFNγ，从而诱导肿瘤细胞上调 PD-L1 的表达；广泛表达于活化 T 细胞的 PD-1 受体，在与 PD-L1 结合后就会抑制 T 细胞的正常免疫功能。

这些发现首次将「PD-L1-PD-1」通路与癌症相关联，揭示了肿瘤免疫逃逸的新机制。

为打破这一负反馈环路，我们开发了靶向 PD-L1 和 PD-1 的单克隆抗体，在细胞培养和小鼠模型中证实其增强抗肿瘤免疫的潜力，相关成果在 2002 年发表于 Nature Medicine。

03.

尽管前景光明，早期转化研究却遭遇重重阻力。2000 年启动的产业合作不足两年即告终止。

怀着对科学发现的坚定信念，我持续寻求产业合作机会，最终在 2004 年与加州生物技术公司 Medarex 达成合作，由此开启临床转化新篇章。

如今，全球已开发十余种 PD-1/PD-L1 抑制剂，获批适应症超过 70 种，在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌及头颈部肿瘤等常见实体瘤治疗中成效卓著，挽救了数百万患者的生命。

PD-L1 的发现及其与癌症的关联性研究，从根本上重塑了现代癌症治疗格局。这一突破性进展同时凸显了肿瘤微环境作为免疫治疗靶点发现「宝库」的重要价值。

作为科研工作者，见证好奇心驱动的科学研究重新定义医学疆界，实为职业生涯的无上慰藉。

陈列平教授，图源：耶鲁大学官网 [4]

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