超10亿患者福音！寡核苷酸疗法革新高血压治疗，药明康德赋能新药研发

刚刚过去的世界高血压日再次提醒我们，全球超过10亿高血压患者正面临着严峻的健康挑战。

根据世界卫生组织发布的2023年《全球高血压报告》，全球高血压患者数量已增长至约13亿，但30－79岁患者中仅有21％得到有效控制。尽管现有降压药物种类繁多，但患者用药依从性差仍是影响血压控制率的关键挑战。在这一背景下，以siRNA（小干扰RNA）为代表的寡核苷酸药物凭借其长效降压特性，正在成为突破当前治疗困境的新希望。

当前高血压药物研发管线呈现出多元化发展趋势。公开资料显示，全球范围内处于临床研究阶段的高血压新药超过70款，涵盖小分子药物、寡核苷酸药物和多肽药物等类型，作用机制涉及醛固酮靶向治疗、血管紧张素原（AGT）抑制、GLP－1／GIP受体激动等多个方向。

其中，靶向AGT的寡核苷酸疗法尤为引人注目，这类药物通过直接抑制肝脏中AGT的生成，从源头阻断血管紧张素系统的激活，其“单次给药、效果持续半年”的显著优势，有望从根本上解决传统降压药需要每日服用导致的依从性问题。

公开数据显示，目前全球至少有13款高血压寡核苷酸在研药物，其中12款靶向AGT，包括11款siRNA疗法和1款ASO（反义寡核苷酸）疗法。在这些候选药物中，由Alnylam公司和罗氏合作开发的zilebesiran进展最为迅速。该药物在2期临床试验KARDIA－2中展现出显著疗效：当作为附加疗法与标准治疗方案联用时，可使患者24小时平均收缩压最高降低12.1 mmHg，且部分患者在单次给药6个月后仍能维持血压下降。目前该药物正在开展针对高危心血管疾病患者的KARDIA－3研究，预计2025年公布数据。

除了zilebesiran，全球范围内还有至少10款以AGT为靶点的siRNA药物于近一年内进入或启动了1期临床研究。比如：华东医药和施能康医药正在共同开发的SNK－2726、国为生物医药在研的GW906、石药集团在研的SYH2062、昂拓生物在研的ART101、恒瑞医药在研的HRS－9563、圣因生物和信达生物共同开发的SGB－3908、ADARx Pharmaceuticals 公司在研的ADX－850、先衍生物在研的LDR2402、舶望制药在研的BW－00163、大睿生物在研的RN1871等等。

寡核苷酸药物在高血压领域的快速发展，很大程度上得益于GalNAc（N－乙酰半乳糖胺）偶联技术的成功研发和应用。这一肝脏靶向递送系统通过特异性结合肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），实现了siRNA的高效递送。公开数据报道，在FDA已批准的7款siRNA药物中，有6款采用了GalNAc技术。在高血压治疗领域，至少有5款在研的寡核苷酸药物应用了该技术。

在这一创新药物的研发链条中，合同研发和生产机构（CXO）发挥着关键作用。以全球性CRDMO企业药明康德为例，其新分子业务平台（WuXi TIDES）已为全球多款高血压寡核苷酸临床管线提供支持。

公开信息显示，围绕GalNAc等复杂分子，WuXi TIDES平台已打造了涵盖定制合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，更好地满足全球合作伙伴的寡核苷酸及各类化学偶联物的研发需求。例如，在定制化GalNAc方面，WuXi TIDES团队已经生产过涵盖不同类型、总数超过100款的GalNAc化合物，覆盖不同类型的GalNAc分子；通过优化GalNAc树脂负载工艺，将固相合成的收率提高50％。同时，借助流动化学平台，加速高纯度GalNAc的规模化生产。

需要注意的是，GalNAc单体寡核苷酸偶联化合物的快速推进，对于研发生产平台的集成能力要求极高。WuXi TIDES平台已建立全面的寡核苷酸偶联能力，涵盖各类偶联类型，以及各类偶联化学和化学修饰策略；并通过一体化CMC服务涵盖寡核苷酸原料药、制剂分析等全流程。在某真实案例中，WuXi TIDES多个团队凭借一体化平台优势，研发多线并行，生产无缝衔接，在10个月内将一个用于治疗siRNA－GalNAc候选化合物顺利推进至IND阶段，凸显了其一体化、端到端的CRDMO平台在加速创新疗法转化中的价值和优势。

尽管靶向AGT的寡核苷酸药物展现出令人鼓舞的临床前景，研究人员仍需对其长期安全性和疗效进行持续评估，但这类疗法已展现出不容小觑的潜力。随着新疗法的不断涌现和研究的深入，更安全有效和便捷的治疗选择有望持续涌现，为改善全球13亿高血压患者的健康结局提供更多可能。