同一天登上 NEJM 的两项重磅研究，结论却完全相反！这款临床常用药怎么了？

本文作者：原野

这是一款用了 60 多年的药，几乎是心血管疾病临床治疗药物中基石般的存在。

它的理论奠基、药物研发与机制深化三大里程碑，都曾给研究者带来了诺奖殊荣。

然而就在近期，这款老药的一项经典适应症，来自不同国际顶尖团队的两项研究，在同一天登上了 NEJM，并迅速引起了学界激烈的讨论。

因为这两项研究的结论，几乎完全相反。

同登 NEJM 打擂台，老药为何又有新争议？

这两项研究都是 RCT， 目的基本一致，聚焦同一个问题：

对于心脏泵血功能还不错的（LVEF≥40%）心梗患者，长期吃 β 受体阻滞剂到底有没有必要？

对，争议的主角，就是 β 受体阻滞剂，这个心血管疾病治疗领域的「老牌功臣」。

β 受体阻滞剂（Beta-blockers，BBs）于 20 世纪 60 年代作为抗心绞痛药物问世，目前被指南推荐用于治疗心力衰竭、心律失常、高血压及冠心病心绞痛和心梗后患者。

与 β 受体阻滞剂相关的研究诞生了 3 次诺奖，图源：参考资料 1

最初，因为能通过竞争性拮抗 β 肾上腺素能受体，抑制交感神经系统的过度激活，β 受体阻滞剂最先在高血压治疗中一战成名。

此后，随着研究的不断深入，β 受体阻滞剂不同方向的作用机制陆续显现，临床应用的版图也随之渐渐扩张，最终成了心血管疾病领域里基石般的存在。[2，3]

β 受体阻滞剂可抑制心脏的 β 肾上腺素能受体，减慢心率、减弱心肌收缩力、降低心输出量，因此能降低血压，还能抑制肾素分泌，对高肾素型高血压有较好的降压作用。

同时，β 受体阻滞剂还可通过降低氧耗量，同时延长舒张期以增加缺血心肌组织的血流灌注，从而减少心绞痛发作、提高运动耐量；可拮抗交感神经过度激活，降低交感神经张力，提高心室颤动阈值、减少心律失常、预防猝死等发生。[4]

直接或通过降低交感神经张力间接抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，β 受体阻滞剂还可有效下调血管紧张素 II 和醛固酮水平，起到心血管保护作用，从而预防和逆转心梗后左心室重构，降低心力衰竭发生和进展。

图源：参考资料 1

正因这样的机制支持，β 受体阻滞剂在心梗、心衰领域大放光彩。

这一用，就是 40 年。

有人可能会问，用了 40 年的老药，怎么现在还在研究，还能研究出不一样的结果？

因为，时代变了。急诊支架手术（PCI）等新治疗手段进入临床后，「老师傅」终于遇到了新问题。

PCI 技术的快速发展使冠心病治疗范式发生重大转变，对 β 受体阻滞剂的应用范围产生显著影响——

在心功能降低患者中，其价值仍得到确认；但在 LVEF 保留患者中，β 受体阻滞剂的传统地位，正在受到挑战。

2012 年 JAMA 一项研究就已经提出：β 受体阻滞剂的使用，与稳定型冠心病患者（无心肌梗死史）的严重不良心脏事件减少并无显著联系。[5]

图源：参考资料 5

此后相关研究结果层出，到了 2023 年，AHA/ACC 慢性冠状动脉疾病患者管理指南，已经缩小了 β 阻滞剂的推荐范围：[6]

对于过去 1 年内无心肌梗死、左室射血分数 >50% 且无其他适应症（如心绞痛）的患者，不再推荐长期使用 β 阻滞剂。

但是，对于 40～50% 这个范围内的患者，到底用不用，依然模棱两可。

到此，就让我们将目光转回这两项研究， REBOOT 研究（下称：R 研究）和 BETAMI–DANBLOCK 联合研究（下称：BD 研究）。[7，8]

两项研究都聚焦于这一患者群体，目的也大致相同，但既然要分析为何得出截然相反的结果，我们还是仔细比一比这两项研究的部分细节。

丁香园整理自参考资料 7、8

从以上总结不难看出，两项研究结果上的不同只是表象，两者最大的差别，其实藏在看似大致相同的试验目的里。

也就是说，从本质上两项研究回答的并不完全是同一个问题：

R 研究更直给，关注最终结果，回答的是：这药能救命、防大病吗？

而 BD 联合研究更细化，关注不同细分方向的获益，回答的则是：这药能减少任何一种不好的心脏事件吗？

屡次吵上顶刊，全球专家：支持多吵吵

上述原因是两项研究的根本区别，但还不是两项研究结果如此南辕北辙的全部原因。

首先，β 受体阻滞剂不是一种药，是数量庞大的一类药。

BD 研究统一用 50mg qd 美托洛尔；而 R 研究没有规定具体用药（比索洛尔约 86%，美托洛尔约 8.5%），换言之，其 β 受体阻滞剂的选择可能更接近真实临床。

而且，β 受体阻滞剂对心血管的保护作用被公认为个体效应（individual effect）远强于类效应（class effect），在临床治疗获益上，不同 β 受体阻滞剂并不能完全相互等同，即「同类药不同效」。[9]

因此，一个研究全用美托洛尔，一个研究主用比索洛尔，很可能对结果造成影响。

图源：参考资料 9

另外，两项研究人群接受的其他治疗也存在差异。R 研究受试者 RAS 抑制剂的使用比例更高，即基线治疗背景更「现代」，这导致 β 受体阻滞剂发挥作用的空间更有限，进而可能造成研究结果的差别。

不过，其实这俩研究结果不同，恰恰是心梗治疗领域自身观念迭代的产物。

在现代治疗中，随着新型有效药物的研发，患者实际口服的药物越来越多。患者一旦心梗、心衰，尤其是基础慢病较多的老年患者，配上个七八上十种药，都是家常便饭。

于是，对疾病管理要求精准化、对现有治疗做「减法」，已成为心梗、心血管领域，乃至慢病领域的重要共识。

也正因如此，在不同的细分场景下，验证经典药物是否还有一线推荐的必要，一直是药物临床研究的重要方向。

除了前文所提的 R 研究和 BD 研究，就在本月，美国国家心血管研究中心（CNIC）在 NEJM 发表了一项最新的荟萃分析。[10]

研究荟萃了包括 R 研究和 BD 研究在内的共 5 项随机试验，结果显示，对于近期发生心肌梗死且 LVEF≥50% 的患者，β 受体阻滞剂治疗并未降低全因死亡、心肌梗死或心力衰竭的发生率。[10]

而稍早一些在 The Lancet 发表的一项荟萃分析，对合计 1885 例心梗后 LVEF 40～49% 的受试患者进行汇总分析后，最终结果却支持这部分患者应长期使用 β 受体阻滞剂，因为能带来显著的临床获益。[11]

图源：参考资料 11

虽然研究结论在「打架」，各个团队却纷纷表示，支持更多研究来反复论证。

如前文提到的 CNIC 研究团队就明确指出：「研究结果并不意味着目前患者的治疗方式是错误的，而且需要更细分出那些心功能正常的患者，帮助他们减少药物的使用。」[10]

开头提到的两项 R 研究和 BD 研究也同时在今年的欧洲心脏病学会年会（ESC）上公布了结果，ESC 官方对这两项研究专门撰写了评述，医学博士 Luise Gaede 点评认为：「未来必然需要更多的研究，直至得出更明确的结论。」[12]

如此看来，面对 β 受体阻滞剂这样「个性差异」明显的老师傅，如何在新的治疗架构下制定出更合理的方案，确实需要多吵几架才能越吵越清晰。

致谢：本文经 复旦大学附属华山医院心内科教授、主任医师 李勇 专业审核

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