全球唯一！1.13 亿患者迎来新药

本文作者：羽衣

12 月 22 日，国家药监局发布批文，国内首个非那雄胺他达拉非复方制剂获批上市，用于治疗良性前列腺增生。同时，这也是首个非那雄胺他达拉非复方制剂的仿制药。

据丁香园 Insight 数据库，泰恩康自 2023 年公示生物等效性（BE）试验信息以来，历时 2 年终于获批。

有趣的是，这边首访新鲜出炉，另一边，此前在美国获批的原研药却早已悄悄撤市。

到底发生了什么？

重磅新药，曾风光上市

时间倒回 2021 年 12 月 13 日，一款来自 Veru 公司的重磅新药宣布通过美国 FDA 批准上市——这就是全球首款非那雄胺他达拉非复方制剂 Entadfi 胶囊。每日一次，每次口服一粒，用于男性患者前列腺增大的良性前列腺增生（BPH）体征和症状的初始治疗。

图源：Veru

BPH 是中老年男性的一种常见疾病，表现为前列腺肥大，随着时间的推移，会导致尿路出口梗阻，出现排尿困难、尿频和尿量减少、排尿等待、夜尿增多等影响日常生活的症状。

非那雄胺和他达拉非，都是临床上针对 BPH 的经典治疗药物，可以减轻这些症状的严重性，并降低需要前列腺手术的可能性。

从原理上，这两种药分别走了不同的途径。

非那雄胺的主要作用方式，是阻断 5α 还原酶。这种酶将睾酮转化为二氢睾酮（DHT），成为刺激前列腺生长的元凶。使用非那雄胺，会相应地提高体内的睾酮、减少 DHT，从而达到治疗前列腺肥大的效果。

他达拉非则属于磷酸二酯酶 5（PDE5）抑制剂，通过抑制 cGMP（环磷酸鸟苷）的降解，增强并延长 NO–cGMP–PKG（一氧化氮-环磷酸鸟苷-蛋白激酶 G）信号通路作用，降低平滑肌细胞内 Ca²⁺ 水平，从而达到松弛前列腺中围绕尿道平滑肌的作用，常被用于治疗勃起功能障碍。

在当时，非那雄胺已上市 20 年，他达拉非也已有 15 年历史。为什么两款经典老药一联手，就成了备受瞩目的新药呢？

「在前列腺体积正常的情况下，临床上通常首选 α 受体阻滞剂，如坦索罗辛、特拉唑嗪，多沙唑嗪等，主要用于缓解排尿症状。」湖州市中心医院泌尿外科主任医师彭福生说，「如果前列腺体积增大明显，则会联合使用 5-α 还原酶抑制剂非那雄胺、度他雄胺等。」

而复方制剂在加入了他达拉非后，不仅能持续改善下尿路症状，还将「保留/改善性功能」这一大临床痛点一举拿下。

主要临床研究结果显示，给患有良性前列腺增生相关下尿路症状（BPH-LUTS）和前列腺增大的男性受试者，每日一次联合使用他达拉非 5mg+非那雄胺 5mg，相比使用安慰剂+非那雄胺 5mg 的对照组，I-PSS（国际前列腺症状评分）相对于基线的最小二乘均数变化在第 4、12 和 26 周分别为 4.0、5.2 和 5.5 vs. 2.3、3.8 和 4.5（p=0.022，支持联合用药）。

同时，I-PSS 的子评分（储尿及排尿）、生活质量指数、IIEF-EF（国际勃起功能指数）相对改善，且用药耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度。

图源：Veru

正因如此，当时 Veru 公司和许多媒体报道，都对这个药物寄予厚望。

「FDA 批准 ENTADFI 是一种治疗 BPH 的新疗法，是研发的重要里程碑，也是扩大我们商业性健康部门收入的重要一步。我们利用这些收入投资并推进我们的晚期临床肿瘤药物管线组合以及全球 3 期新冠临床研究。」Veru 的董事长、总裁兼 CEO 在当年曾这样表示。

「我们预计将在 2022 年初开始商业化。前列腺增生的治疗是一个每年数十亿美元的市场，而且随着男性人口老龄化，这一数据一定会持续增长。」

然而，没过多久，这番豪言壮语很快就中道崩殂了。

突然卖了，又悄悄退市

上市当年和第二年，Veru 一直没有单独公开 ENTADFI 的销售额。到了 2023 年，Veru 竟然突然发布公告，把 ENTADFI 卖了。

2023 年 4 月 20 日，Veru 宣布将 ENTADFI 胶囊业务以 2000 万美元出售给 Blue Water。根据协议条款，Veru 将直接获得 600 万美元付款，Blue Water 将在 2023、2024 财年 2 次分别支付 400 万、1000 万美元。如果实现某些销售里程碑，Veru 还可能额外获得 8000 万美元。

图源：Veru

当然，买卖能成，说明 Blue Water 还是看好 ENTADFI 的。

「数百万男性患有 BPH 并面临与当前治疗相关的不良副作用。」Blue Water 董事长兼 CEO说，「此次收购为我们提供了推进商业市场的机会，为支持我们的疫苗候选产品管道提供关键收入。我们期待将这一资产和我们的服务管道发展到全球各地的患者。」

但可惜的是，后来的事实证明，Blue Water 却也没能让 ENTADFI 翻起任何水花，只留下 Veru 在财报里写下这样一句话：「拿到里程碑付款的概率已经很小了。」

图源：美国 FDA 官网

ENTADFI 就这么悄无声息地扑了，问题究竟出在哪儿？

首先，从药物本身来看，无论是非那雄胺还是他达拉非，都是临床应用多年的成熟药品。两者虽各有一些不良反应，但也都在可控范围。

其次，在 BPH 领域，复合制剂已有成功案例在前：2010 年 6 月 22 日，美国 FDA 批准了 GSK 的度他雄胺/坦索罗辛（0.5/0.4mg）组成的单胶囊药物 Jalyn，用于治疗 BPH。

图源：GSK

一位泌尿外科药物领域从业人员透露，ENTADFI 的失败并非卖得不好，而是从一开始就根本没有商业化成功。「虽然中间转手卖了一次，但两家药企都有一些运营问题，根本没有推出来。」

我们再次回看这场交易，不难从中发现一些端倪。

彼时，交易双方——Veru 与 Blue Water——都处于一个非常缺钱的状态。

Blue Water 董事长兼 CEO Joseph Hernandez 期待此次收购「将 Blue Water 推进商业市场，并抵消（研发）支出，为支持疫苗候选产品管道提供关键收入。」

Veru CEO 则说：「随着这笔交易的完成及随后的资本流入，我们能够专注于推进我们在主要市场的晚期临床药物管线，包括在肿瘤学和传染病领域的晚期资产。」

Veru 因为没钱，推不动 ENTADFI 的商业化，于是找到了 Blue Water 紧急出手。而买家 Blue Water 在买下 ENTADFI 的前后，仍然挣扎在亏损泥潭。

2022 年‌，Blue Water 净亏损近 2000 万美元，研发投入占比超 80%，而且无产品上市，依赖股权融资维持运营，根本没有营收。

到了 ‌2023 年‌‌，Blue Water 把名字改成了 Blue Water Biotech，一口气买下了不少新药，希望进军肿瘤领域，但最终亏损持续‌，年末甚至出现现金储备告急‌，需要通过增发募资续命。

在这样的背景下，ENTADFI 的陨落，也是不足为奇了。

首仿上市：我成唯一了？

回到现在的时间线。随着非那雄胺他达拉非复方制剂首仿的上市，一个没有原研的独享市场，似乎已经近在眼前了。

泰恩康成立至今已 25 年，目前在研发、生产、销售上都有成熟布局，核心产品盐酸达泊西汀片就是男科用药，更重要的是，已有他达拉非仿制药上市。

业内人士透露，泰恩康「押宝」的不仅是非那雄胺他达拉非复方制剂这一个药，更是寄希望于上市后能够与公司其他男科产品管线形成合围之势。

有报告显示，2021 年，全球 BPH 患病人数约 1.13 亿。中国 BPH 的发病例数为 324.45 万例。另一项荟萃分析显示，中国 40 岁以上男性 BPH 的总体流行率约为 36.6%。

某三甲医院泌尿外科主任医师冯程（化名）指出，目前 BPH 的药物治疗，5α-还原酶抑制剂仍然是基础用药之一。他达拉非属于比较特殊的 PDE5 抑制剂，采取每日规律用药，在提高男性勃起功能的同时，也可改善下尿路症状（LUTS），作为前列腺增生的辅助治疗。

「PDE5 抑制剂与 5α-还原酶抑制剂联用，从理论上是有一定合理性的：一方面抑制前列腺增生，另一方面在一定程度上缓解由雄激素抑制造成的性功能问题，这个初衷是好的。」

不过，冯程认为，固定复方在方便了用药的同时，也可能削弱个体化用药的灵活性。「一旦组合在一起，就很难根据患者的具体情况『掰开来用』，这一点在长期管理中是需要谨慎考虑的。」

彭福生则提到，近年来，临床上观察到的一个现象是：越来越多的老年患者会主动提出，希望在治疗前列腺增生的同时，尽量保留或改善性功能。「对于这部分患者，理论上来说比较适合非那雄胺他达拉非复方制剂，还是比较有前景的。」

而在安全性方面，彭福生指出，前列腺增生患者联用他达拉非需要在专科医生指导下使用，有心血管疾病病史者需尤为谨慎。

致谢：本文经 湖州市中心医院泌尿外科主任医师 彭福生 专业审核

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