真实生物非喜树碱类毒素亮相CBI2026，突破ADC耐药瓶颈

近日，CBI2026生物医药创新博览会在苏州落幕，超36000平方米展览面积、20000余人齐聚现场，共创产业新生态。大会设置多个平行论坛，在ADC新药发现与前端技术创新论坛上，真实生物总裁党群博士分享了公司新型非喜树碱类TOPO1抑制剂平台在破解ADC耐药方面的最新成果。

以新一代ADC药物为代表的精准治疗手段正在重塑肿瘤治疗格局，其中TOPO1抑制剂类有效载荷在临床上应用最为广泛。然而，随着这类药物的广泛使用，TOPO1毒素相关的靶点突变和外排泵耐药问题日益突出，不同抗体ADC之间出现交叉耐药，成为制约疗效提升的关键瓶颈。

自1966年发现喜树碱以来，喜树碱类TOPO1抑制剂的母核在60余年间始终未曾改变。面对现有毒素的耐药困境，能否通过发现新一代TOPO1抑制剂来破解这一难题？真实生物就此展开了深入研究。

真实生物通过自主开发的AI－计算机辅助药物设计(CADD)方法，成功取代了喜树碱核心母核五环中的一环，从而发现了新一代的创新型TOPO1抑制剂及新型ADC有效载荷平台。

研发团队在设计之初，即充分考虑了喜树碱母核的结构特点。AIDD建模研究表明，R364H突变缩短了364位残基，导致与喜树碱核心B环氮原子的关键氢键丢失。这一问题同样存在于现有喜树碱类TOPO1抑制剂中。

为有效作用于突变的R364H残基，团队将B环氮原子替换为更长的氢键受体——酮基，并对核心支架进行了重新设计。AIDD分子建模表明，新型TOPO1抑制剂能够与TOPO1的野生型和突变型R364H残基均保持强烈的氢键相互作用。

此外，BCRP 介导的药物外排常常导致对许多化疗药物产生耐药性。针对这一问题，团队利用AIDD模型进行了先导化合物优化以指导化合物选择。建模结果显示，通过引入旋转限制构象，能够阻止BCRP核苷酸结合域从开放构象向闭合构象的转变，从而改善化合物的BCRP底物活性，从源头规避了外排泵对药物的主动清除。

ZSSW-136是该平台发现的第一个小分子PCC化合物，在克服常见抗肿瘤药物耐药性方面具有独特优势。临床前研究表明，ZSSW-136 在细胞实验中有广谱抗肿瘤的活性，非BCRP外排的性质，在原发耐药类器官模型中，其对伊立替康耐药性人类癌症类器官的抑制效果是伊立替康的400倍；在继发耐药类器官模型中，ZSSW-136抗肿瘤活性比伊立替康高50-180倍。临床前体内PDX模型试验结果显示，在伊立替康耐药的肠癌和依托泊苷耐药的小细胞肺癌模型中，ZSSW-136在0.5和1mpk剂量下均有显著的抑制瘤生长作用。

在安全性方面，ZSSW-136同样表现优异。在临床前试验的CD34+造血干细胞毒性评估中，其安全性为现有喜树碱类毒素DXD的3.2倍，显示出更大的安全窗口。

目前，真实生物已围绕该非喜树碱类TOPO1抑制剂技术平台构建了全球的知识产权布局，该平台有望突破现有TOPO1毒素在靶点突变、BCRP外排等方面的耐药难题，为下一代XDC药物（ADC、SMDC、PDC）的开发提供全新的有效载荷选择。