跌下神坛！曾一年卖出 114 亿片，这个老药将被取代？

刚确诊 2 型糖尿病，一定要先吃二甲双胍吗？

就在刚刚结束的意大利米兰举办的欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）上，SMARTEST 研究团队公布这项备受关注的大型随机试验结果。

图源：EASD

结果显示，没有明确心血管或肾脏疾病的早期 2 型糖尿病患者，直接用达格列净，没有比二甲双胍更能减少长期并发症。

从这项研究来看，二甲双胍还没有「跌落神坛」。对于这类心肾风险不高的患者，目前还没有证据支持用 SGLT2 抑制剂普遍取代二甲双胍作为起始治疗。

但这也不意味着二甲双胍更胜一筹——两种治疗的整体结局其实非常接近。

用了几十年的二甲双胍，要跌落神坛了？

二甲双胍作为 2 型糖尿病经典一线药，已经用了几十年。

它价格低、降糖效果明确，不容易引起低血糖，也积累了长期的安全性数据。因此，对于没有特殊合并症的 2 型糖尿病患者，临床上往往习惯从二甲双胍开始治疗。

即使近年来糖尿病药物选择不断增加，二甲双胍的一线地位依然稳固。

2025 年中国 2 型糖尿病基层诊疗指南仍将其列为首选药物；2026 年 ADA 指南也指出，对于没有心肾疾病、肥胖等危险因素情况下，二甲双胍仍是最常用的起始治疗之一。[4,5]

图源：参考资料 5

真实世界中的用药情况同样如此。仅在中国，2023 年全国医疗机构使用的集采中选二甲双胍就达到 114 亿片。[9]

一项在覆盖 37 个国家、超过 1.4 万名 2 型糖尿病患者的 DISCOVER 研究中，57.9% 的患者一线直接使用二甲双胍单药；如果把联合方案也计算在内，超过 80% 的患者在一线治疗阶段使用了二甲双胍。[6]

换句话说，过去几十年里，二甲双胍几乎定义了 2 型糖尿病治疗的「起点」。

二甲双胍长期稳居一线，并不代表它已经被充分证明，在预防心血管和微血管并发症方面优于其他降糖药。

与此同时，另一类降糖药正在改变糖尿病治疗的思路。

2015 年公布的 EMPA-REG OUTCOME 是一个重要转折点。研究纳入 7020 名合并心血管疾病的 2 型糖尿病患者，结果显示，与安慰剂相比，恩格列净可使心血管死亡风险下降 38%，心衰住院风险下降 35%。[7]

此后，多项研究发现 SGLT2 抑制剂的价值并不只在于降血糖，还能够降低心衰和肾脏事件风险，而且这种获益逐渐从已经存在心血管疾病的患者，扩展到更广泛的心肾高危人群。

图源：图虫创意

这些证据也推动了 2 型糖尿病治疗思路的变化。临床关注的重点，不再只是把 HbA1c 降下来，而是同时考虑患者未来发生心血管和肾脏并发症的风险。降糖药的选择，也越来越强调能否改善长期临床结局，而不仅仅是降糖幅度。

但现有证据主要来自已经存在心血管疾病、慢性肾病，或本身就属于心肾高危的人群。

那么，对于刚确诊、还没有明显心血管或肾脏疾病的 2 型糖尿病患者，到底应该先用二甲双胍，还是从一开始就使用 SGLT2 抑制剂？

新药对决老药，并发症没有减少

SMARTEST 是一项由研究者发起的多中心、随机、开放标签、终点盲法临床试验，主要在瑞典基层医疗体系开展，尽可能贴近真实世界中的糖尿病诊疗环境。[1,2]

研究共纳入 2072 名早期 2 型糖尿病患者，糖尿病病程均不足 4 年，且没有重大心血管疾病或肾脏疾病。参与者平均年龄 61.2 岁，糖尿病病程中位数约 11.4 个月。

入组时，约 29.2% 的患者此前没有使用过降糖药；另外 70.8% 已经使用或曾经使用一种降糖药，其中 99.5% 使用过二甲双胍。

图源：EASD

随后，患者按照 1∶1 随机接受两种治疗：一组使用二甲双胍 1000～3000 mg/d，另一组使用达格列净 10 mg/d。两组采用相同的血糖管理目标，原则上将 HbA1c 控制在 53 mmol/mol（约 7.0%）以下；如果后续仍需强化治疗，可以根据临床需要加用其他降糖药物。

与很多主要关注 HbA1c 能降多少的降糖药研究不同，SMARTEST 更关心的是，几年之后，患者真正发生了多少并发症。

研究的主要终点由全因死亡、心肌梗死、卒中、心衰，以及糖尿病微血管并发症的新发或进展共同组成。微血管结局主要包括视网膜病变、肾病和糖尿病足高风险状态。患者平均随访 3.8 年。[2,3]

图源：参考资料 1

最终，两组结果非常接近。

达格列净组有 425 人（41.3%）发生主要终点，二甲双胍组为 421 人（40.4%），差异没有统计学意义（HR 1.04，95% CI 0.90～1.18，P=0.61）。

图源：EASD

也就是说，在这类早期、心肾风险较低的患者中，达格列净并没有比二甲双胍进一步降低死亡、心血管事件或微血管并发症的风险。

要理解这个结果，还要看主要终点是由哪些事件构成的。

研究者报告，主要终点中的首次事件有 93.7% 属于微血管事件。单独看这部分，两组同样非常接近：达格列净组有 404 人（39.3%）发生微血管并发症，二甲双胍组为 404 人（38.7%），HR 为 1.02（95% CI 0.89～1.17）。

图源：EASD

进一步拆开来看，各项微血管结局同样没有拉开明显差距。无论是视网膜病变、糖尿病足高风险状态，还是白蛋白尿和 CKD 进展，两组结果都比较接近，达格列净没有显示出比二甲双胍更明确的优势。

相比之下，真正的心血管事件和死亡发生得并不多。

全因死亡在达格列净组和二甲双胍组分别为 18 例和 15 例；由心肌梗死、卒中和心衰组成的心血管复合终点，两组均为 27 例。心肌梗死、卒中和心衰等单项终点，也没有观察到明确的组间差异。

图源：EASD

研究还进行了多项亚组分析，包括年龄、性别、BMI、HbA1c、糖尿病病程、eGFR，以及此前是否使用过降糖药等，结果均与总体结论一致。

图源：EASD

安全性方面，两组严重不良事件发生率也比较接近，达格列净组为 18.2%，二甲双胍组为 19.8%。

不过，因为不良反应而停药的患者在达格列净组更多，分别为 9.5% 和 4.9%。达格列净停药主要与生殖泌尿系统感染有关，而二甲双胍则更多与胃肠道不适有关。

同一种药，为什么在不同患者身上获益差这么多？

SMARTEST 更重要的意义，不只是回答「达格列净和二甲双胍谁更好」，而是进一步说明 SGLT2 抑制剂能带来多大获益，与患者原本的心肾风险密切相关。

研究者在报告中将 SMARTEST 与既往多项 SGLT2 抑制剂结局研究进行了比较。过去的研究显示，在慢性肾病、心衰以及其他心肾高风险人群中，SGLT2 抑制剂通常能够带来更明显的绝对获益。

图源：EASD

而 SMARTEST 纳入的是一批病程较短、没有明确 CKD、心衰或心血管疾病的早期 2 型糖尿病患者。这些患者本身的心肾事件风险较低，也就更难从提前使用 SGLT2 抑制剂中看到明显的额外获益。

这也说明，过去在高风险患者中观察到的心肾获益，不能简单套用到所有早期 2 型糖尿病患者身上。

苏州大学附属第二医院内分泌科主任医师肖文金指出，二甲双胍已经应用数十年，长期疗效和安全性证据积累充分，不会因为一项研究就轻易退出一线治疗。没有明显心肾高风险因素的早期患者，SMARTEST 也没有提供必须优先使用 SGLT2 抑制剂的新证据。

「临床用药并不是二甲双胍和 SGLT2 抑制剂之间简单的二选一。对于早期 2 型糖尿病患者，具体怎么选药还是要看患者本身的情况；如果单药不能让血糖达标，本来就可能需要联合治疗。」

SMARTEST 研究者 Louise Bennet 指出，这是全球首个在新诊断、无复杂合并症的 2 型糖尿病患者中，直接比较二甲双胍和达格列净临床结局的头对头试验。她认为，研究结果支持二甲双胍仍然是这类患者有力的一线治疗选择。[8]

但心肾风险低，不意味着可以忽视其他并发症。

SMARTEST 中绝大多数主要终点来自微血管事件。研究者也特别强调，微血管异常在糖尿病早期就可能出现，而且比过去预想的更常见。

即使患者尚未出现明显的心血管疾病或慢性肾病，视网膜、肾脏和足部等微血管并发症仍然需要尽早筛查和随访。

图源：EASD

肖文金表示，现在糖尿病治疗越来越以长期结局为导向，临床关注的也不只是 HbA1c，而是需要同时管理心肾风险以及血压、血脂、体重、吸烟等危险因素，再结合患者的具体情况选择治疗方案。

这一思路也与刚刚发布的新版 ADA/EASD 共识一致。

10 月 2 日，ADA 与 EASD 正式发表 2026 年 2 型糖尿病管理共识。（点击查看丁香园详细报道：重磅！糖尿病最新共识，首选二甲双胍要成为历史了？）

图源：EASD

新版共识仍然肯定二甲双胍降糖效果明确、低血糖风险低、安全性好、价格低等优势；但同时强调，对于已经存在或具有较高风险的心血管疾病、心衰或 CKD 患者，应根据适应证使用有明确获益证据的 SGLT2 抑制剂或 GLP-1 类药物。

「我们不能因为近年来 SGLT2 抑制剂证据不断增加，就过度神化某一类药物。一方面不能否认 SGLT2 抑制剂已经被证实的优势，另一方面也不能忽视二甲双胍数十年来积累的临床证据和既有位置。」肖文金说道。

当然，SMARTEST 研究也存在局限性。研究采用开放标签设计，不同地区的医疗资源和随访方式存在差异，研究人群也主要来自欧洲。

更重要的是，由于入组患者整体风险较低，随访期间真正发生的心血管事件和死亡并不多，因此这项研究并没有足够的统计学能力，去精确判断两种治疗在 MACE 和死亡等「硬终点」上的差异。

图源：EASD

策划：iroka｜监制：islay